近期，复宏汉霖在双抗创新研发中取得了一系列亮眼的成果：建立了超大库容（2×1012）人源化羊驼单域抗体（VHH）噬菌体展示库，并以VHH、scFv的灵活构建能力及深厚的单抗产品管线为基础，建立了高效的双抗研发平台并。目前，公司正在推进多项创新双抗项目在临床前阶段的研发，其中多项都有全球“同类首款”（first-in-class）的潜力。复宏汉霖研发团队是如何在这么短的时间内取得了如此亮眼的成果？复宏汉霖双抗研发的优势有哪些？带着这一系列的问题，我们有幸邀请到了复宏汉霖双抗研发主要负责人许文峰博士接受专访，为我们揭秘复宏汉霖双抗研发进入“快车道”背后的故事。
许文峰 博士
Q1 忽如一夜春风来，复宏汉霖的双抗研发仿佛在极短的时间内就取得了极大的突破，多项双抗项目在临床前研发阶段进展快速。这样的成果，是如何取得的呢？
许文峰博士：其实我们的双抗项目，并不像看起来的那样轻松，仿佛突然就涌现了一大批成果。对于双抗研发团队，这是经过多年的工作与积累后才取得的成就。现在无论是基于VHH还是scFv的双抗构建，我们都做了一定的数量，积累了比较丰富的经验；另外许多项目也已经获得了比较充足的临床前验证数据，有了这些经验和数据的支持，我们心里才有底，也终于有信心向大家展示我们的一些阶段性成果。
我们的双抗研发之所以能够顺利进展，总结来看也可以说是“天时、地利、人和”。“天时”指的是整个生物制药领域的进步，我们对于肿瘤免疫的理解更加深入，多靶点治疗已经成为了主要的研究方向。通过大量的基础研究和临床研究，生物制药行业已经认识到肿瘤免疫是一个非常复杂的过程，要经过很多不同的步骤，涉及到体内多种细胞的参与，因此药物可以通过不同的作用方式帮助人体的免疫系统对抗肿瘤。而双抗的特点就是可以同时具备两种或多种作用机制，所以特别适合应用于肿瘤免疫治疗领域。此外，生产工艺的不断进步也使得双抗的大规模生产成为可能，是将双抗理论研究转变成现实的必备因素。“地利”指的是我们在湾区的研发中心在掌握最新行业信息与生物学前沿进展上有一些优势，引进一些尖端仪器和新型试剂也更方便，也有利于和这里的科研机构和生物技术公司建立合作。目前我们已经和多个美国单位合作共同寻找新的肿瘤免疫靶位，验证我们研发产品，或测试更高效的蛋白表达系统。“人和”则是指我们美国研发团队在最近2年吸纳了很多有着丰富抗体研发经验的人才，其中大部分都有在跨国制药企业从事研发工作超过10年的经历。非常重要的是，他们既有成功的经验，也有失败的教训，这就为我们的研发工作提供了很好的参考，可以避免很多弯路，寻找最佳的进程。
Q2 抗已经成为肿瘤免疫领域的研发热点。在双抗等创新抗体和创新融合蛋白的研发中，复宏汉霖的特点和优势主要是什么？
许文峰博士：双抗研发的挑战主要来自两个方面，一是生物学方面的挑战，要通过对生物学机理的理解寻找合理有效的靶点组合；二是生产工艺方面的挑战。与单抗不同，双抗在自然界并不存在，而是完全人造的产物，在工艺开发时遇到的蛋白表达量、稳定性和功能上的问题也会比较大。面对这种情况，我们美国研发中心在团队架构与分工上进行了针对性的安排：我们有一个研发小组，专门负责寻找靶点、筛选抗体、设计双抗，并进行体内和体外实验的验证；另外还有一个工艺开发小组，与研发小组密切配合，同步进行工艺上的探索，保证我们最后筛选出的候选双抗在功能上到位、在工艺上也可以实现放大生产。
从复宏汉霖的发展历程来看，双抗研发既是大势所趋，也必然会有厚积薄发的优势。公司从生物类似药起步，生物类似药抗体序列是确定的，注重的就是建立抗体工艺开发的能力；第二步是做成熟靶点的快速跟进（fast-follow），注重抗体筛选技术能力；最后再到针对创新靶点的研发，需要前沿的生物学指引。所以我们研发团队的成长过程是从技术开始，逐步增强生物学创新性。而双抗研发恰恰也需要生物学与生产工艺并重，我们现在在这两方面是一样强的，平衡的。另外非常重要的是，复宏汉霖已经打造了一个靶点覆盖非常广泛的单抗产品管线，其中很多单抗都可以通过引入针对其他靶点的VHH或者scFv结构快速转化为双抗。已有的产品管线就像是烹饪的原料，我们已经有了各式各样的“蔬菜”和“荤菜”，双抗的构建就是将这些“原料”搭配起来，很容易就能够做出和别人不一样的组合，打造一本亮眼的“菜单”。对公司来说，通过双抗研发也是比较有效地增强差异化竞争优势的途径。因此，对复宏汉霖来说，依托已有的单抗产品管线，建立起高效的双抗研发平台也是水到渠成、与已有产品管线相得益彰。
Q3 目前复宏汉霖的双抗研发除了基于丰富的单抗产品管线外，也基于已建立的VHH噬菌体展示库和scFv构建技术。我们为什么选择以这样的模式进行双抗研发？
许文峰博士：基于我们抗体研发的经验和对肿瘤免疫的理解，我们进行双抗设计和研发理念是“No one-size-fits-all”。双抗设计并没有一个固定的模板，而是要根据病因、靶点结构功能和药物作用方式综合考虑，利用单抗、VHH和scFv的结构活性特点，“量体裁衣“，通过不同的组合筛选，找到最佳选择。
深厚的单抗产品管线为我们构建双抗提供了丰富的素材，可以作为双抗构建的主要元件；VHH和scFv则为我们提供了方便组合的抗原识别元件。我们正在研发的双抗、三抗等创新抗体或者融合蛋白，都是利用单抗、VHH、scFv通过重组技术进行组合而成的。这样的模式主要的优点就是靶点选择非常灵活，可以充分发挥复宏汉霖已有的管线和技术优势，最大限度地利用已有资源，这样的排列组合也可以说是拥有无限的可能。
Q4 关于VHH噬菌体展示库，我们之前已经有了相关介绍。关于复宏汉霖scFv构建技术，能请您也为我们简单的介绍下吗？
许文峰博士：与VHH噬菌体展示库不同的是，业内对scFv的构建已经有了比较长时间的研究。scFv的构建有多种方式，我们主要是从单克隆抗体序列中转化出scFv的序列，这也要依靠我们所具有的强大的单抗研发和筛选能力。构建scFv长期以来面临的主要问题是将单抗中双链的Fab结构改造成单链的scFv结构时，重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）的序列通过连接子（linker）连结在一起以后虽然表达方便，但表达出的蛋白并不稳定，容易形成二聚体和多聚体。为了解决这个问题，我们查阅了很多资料，也进行了许多尝试，最终通过对连接子采取一些特殊设计，并引入一些突变来增强蛋白稳定性，解决了蛋白聚合的问题。
Q5 对于未来复宏汉霖在双抗等创新抗体以及创新融合蛋白的布局上，您的主要研发理念是什么？
许文峰博士：在研发理念上，我们一直强调的是要思考三个问题：1. 患者需要什么？生物医药研发，目的并不是为了做出炫酷的、花哨的东西，也不是为了满足自己的好奇心，而是一切要从患者出发，做出对患者有用的药物。双抗与生物类似药或者快速跟进产品不同的是，双抗要解决的是患者治疗效果不理想甚至是无药可医的问题。2. 复宏汉霖需要什么？公司现在处于转型阶段，之前做生物类似药和快速跟进产品，关注的是速度和质量；现在我们聚焦创新，除了保证速度和质量外还要做出别人没有的药物，做出有“同类首款”潜力的药物。公司正在打造一条差异化的产品管线，这样不仅能够最大限度的服务于患者的需求，也是公司未来抢占市场份额最有效的策略。3. 每位研发团队成员的个人追求是什么？我们希望能够最大限度地发挥每位科学家的潜能和动力。每位科学家都应该有自己的目标，要不断的超越自己过去的经验，能够做出独树一帜的成果。我们的双抗创新布局和管线也为大家提供了一个施展身手的空间和平台。最后我也想向有志于生物药创新研发的科学家发出邀请，希望越来越多有创新魄力、创新思维和创新能力的优秀人才加入我们上海、台北和加州的研发中心，我们也将尽可能地为这些人才在各方面提供最大的支持。
