自2019年2月22日中国首个自主研发生物类似药-汉利康®（利妥昔单抗注射液）获批上市以来，汉利康®在临床已使用2个年头，惠及5万中国患者，其疗效和安全性也获得了强有力的认可。
【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授进行专访，就国内淋巴瘤治疗中存在的难题，汉利康®在淋巴瘤患者治疗中的长短期疗效，真实世界中带来的临床获益，以及以汉利康®为代表的中国生物类似药的发展前景等话题展开详尽解读，详情如下。
药价是制约淋巴瘤患者接受规范治疗的一大因素
吴德沛教授：自CD20单抗利妥昔单抗问世后，其联合化疗是B细胞淋巴瘤常用的一线标准治疗方案，疗效也得到了数万病例的验证，患者生存率得到了显著改善。尽管如此，我国淋巴瘤患者的生存率跟欧美国家甚至跟日本相比，仍然存在着比较大的差距。中国淋巴瘤患者的5年长期生存率可能不足40%，而欧美国家可以达到67%甚至以上。由于高昂的药物价格因素，很多患者因此丧失了最佳的治疗机会，甚至错失了接受标准规范治疗的机会，这也是导致我国淋巴瘤患者生存率较低的重要原因之一。
因此，首个生物类似药汉利康的问世对改变这一现状非常关键。生物类似药在确保与参照药质量、疗效和安全性相似的前提下，价格方面更加亲民，很大程度上降低了患者的经济负担，为患者提供了另一种有效的治疗选择。
长短期疗效和真实世界数据，力证汉利康®与参照药高度相似
黄慧强教授：作为肿瘤医生，我们非常高兴迎来了免疫靶向治疗时代。在这个时代里，其中一个关键的里程碑就是生物类似药的发展，而首先想到的药物就是汉利康®。汉利康®是我们中国第一个上市的生物类似药，大量的基础研究和临床研究数据也证实了它的疗效和安全性与原研利妥昔单抗高度相似。
其中，汉利康®与原研利妥昔单抗分别联合化疗（H-CHOP vs. R-CHOP）进行头对头比较的III期临床研究（HLX01-NHL03研究）选择了难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者作为研究对象，并且按照非常严格的欧盟标准设计，由30多家医院参与，共纳入400多例患者。患者经6个周期治疗后， H-CHOP和R-CHOP两组的最佳总缓解率分别为94.1%和92.8%，组间差异非常小（1.4%），这是目前在生物类似药中差异最小的，也说明汉利康®与对照的原研利妥昔单抗相似性非常高，疗效和安全性高度一致。
另外，汉利康®上市后也进行了真实世界研究，有100多家中心参与，筛选了1000多例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。数据截止时，患者接受了5～6个周期的治疗。结果显示，疗效与之前III期临床研究一致，其中20多例患者接受了汉利康®单药治疗，ORR达100%，不同疾病亚型患者ORR均超过90%。安全性方面，治疗相关不良反应发生率较低，以1-2级为主，整体安全性良好。因此，这个真实世界研究也证实了汉利康®的有效性和安全性。另一个重要的数据就是III期临床研究的长期随访结果；结果显示，汉利康®与对照药2年和3年的总生存率和无进展生存率均无统计学差异，再次证实了汉利康®作为首个生物类似药与原研药在疗效上的等同性，这使临床医生和患者能够更加放心的使用药物。
鞘内注射、90分钟快速滴注，汉利康®的临床应用体现“多方获益”
黄慧强教授：汉利康®作为中国第一个生物类似药上市已有两年余，我们非常关注它的疗效和安全性。不管是上市前的III期临床随机对照研究还是上市后开展的1000多例患者的真实世界研究，结果都充分证明了其与对照药在疗效和安全性方面高度一致。结合自身的临床体会，我们医院应用汉利康®治疗淋巴瘤患者得出的结果与上述研究相似，患者自身而言也越来越放心。
随着生物类似药的接踵上市，2021年4月，《生物类似药临床应用专家共识》在中华医学会期刊——白血病·淋巴瘤发布，其中明确：对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。我们知道，在国外比如欧洲国家应用生物类似药时比较谨慎的，但对照药与生物类似药之间的切换不需要告知患者本人，而我们国内在原研药和生物类似药之间的切换必须与患者沟通、解释。
由于汉利康®在临床中的广泛应用，药物的可及性从原来的45%提升到60%左右，使得淋巴瘤患者的疗效显著提高。而且我们经过探索发现汉利康®500mg/㎡能产生与更高剂量下的国外CD20单抗类似的疗效，并且安全性也有保障；同时，汉利康®鞘内注射以及90分钟快速滴注的给药方式，都为临床和患者带来了相应的获益，减轻了医护工作者的压力，降低了医疗成本，同时疗效和安全性也能得到保障，患者满意度和生活质量也相应改善。
此外，对于既往应用原研CD20单抗复发难治的B细胞淋巴瘤患者，尤其是中枢系统侵犯后缺少治疗方案时，汉利康®单药注射可使其获得不错的缓解，与其他药物的联合应用也能带来更好的疗效。
具有国际品质，汉利康®满足国内淋巴瘤患者治疗刚需
吴德沛教授：正如刚刚讲的，我国淋巴瘤生存率落后的一大原因就是患者无法负担高额治疗费用，正是基于这个大环境、大背景，2019年2月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了复星医药生物制药平台复宏汉霖研发生产的利妥昔单抗注射液汉利康®上市，成为中国首个生物类似药，也是唯一拥有长短期疗效数据的生物类似药，开启了中国生物类似药的元年。
生物类似药的上市打破了生物药市场垄断的格局，在确保与参照药效等同、安全性相似的前提下，在价格方面更加亲民，很多患者有机会接受标准方案的治疗，生存预后也因其而获得了明显改善。现阶段，复星医药已经成为我国创新药企的成功范例，并且在《2020中国药品研发综合实力排行榜 TOP100》中，复星医药跃居亚军，这足以凸显复星医药的研发实力获得强力认可。汉利康®作为中国首个自主研发的生物类似药上市，为我们国家生物类似药的研发开了先河，发挥了先锋引导作用。
黄慧强教授：我认为全球目前已正式进入生物类似药的时代。据不完全统计，国外有几百个生物类似药在开展临床研究，国内在申请的临床研究也近百个，但生物类似药研究的门槛比较严格，每个研究最终都获得成功的难度很大，到目前为止国内仅五六个生物类似药正式获批上市。但与过往相比，国内生物类似药的发展非常快，相信未来将会有更多的生物类似药问世。但在此期间，我们要利用成熟的工艺技术，同时严格把控产品质量，以保证产品的疗效和安全性。
对于这些方面，汉利康®作出了很好的表率：第一，从研发开始，始终严格遵循欧盟质控标准，并且已经达到可以在欧洲患者身上来进行临床研究的标准，这些也都证明汉利康®本身的生产质量非常高，是相当可靠的。第二，采用逐步递进的原则，从分子学层面到药代动力学到临床疗效方面，都获得了与原研CD20单抗相似的结果。
另外，汉利康®在生产方面采用了创新 “一次性生产技术”，保证产品批次间的稳定性，最大化提升质量。因为单克隆抗体本身的特异性，其生产过程中可能存在批次之间的差异问题，如果这种差异控制在一定的范围内，那么就是稳定的、可接受的。汉利康®通过“一次性生产技术”，可以最大程度上保证生产质量，降低生产成本，可及性也会相应的持续提高。
走前列、当示范、做标杆，汉利康®开启中国生物类似药新纪元
黄慧强教授：生物类似药的应用前景会越来越广泛，而且会给更多的患者带来更好的疗效获益。因为在药物选择时，价格和医保覆盖与否是患者和临床医生都会考虑的因素。随着去年《中国生物类似药专家共识》的发布，为生物类似药应用于临床提供了参考依据，生物类似药的疗效及安全性与原研药高度一致，并且具有相对的价格优势，这就为患者带来了更多新的选择。
“生物类似药”在中国还是比较新的概念，随着我们中国首个生物类似药汉利康®上市，加之该共识的发布与宣传，领域内人士和患者对其都有了更为深入的认识。
在欧洲很多国家，生物类似药是很重要的药物，这些国家对生物类似药的要求非常严苛，疗效和安全性被证实之后，市场应用占比会非常大。比如，在德国已经有50%～60%甚至更高比例的患者使用，在丹麦这一比例已接近100%。而中国生物类似药发展较晚，并且患者人群基数也较大，但这一比例也已经提高到40%～50%，这个结果相当令人鼓舞。这就意味着生物类似药具有广阔的应用前景。
淋巴瘤患者人群庞大，而且CD20单抗在淋巴瘤的治疗中已有20余年的历史，应用价值非常高。随着研究的深入开展，目前淋巴瘤治疗方面也拥有了很多新的药物，近年发表的一些文章中也强调了新药与CD20单抗方案联合是进一步提高淋巴瘤患者治疗疗效的重要手段。而且，据我所知汉利康®在其它疾病如自身免疫性疾病方面也具有很好的疗效。相信汉利康®未来会拥有更广阔的应用前景。
吴德沛教授：汉利康®2019年2月正式获得批准，成为中国首个根据国家生物类似药指导原则开发并获批上市的药品，填补了国内生物类似药市场空白。两年以来，作为首个我国自主研发的生物类似药，汉利康®累计惠及超过5万名中国患者，其卓越的产品品质、安全有效的临床表现获得了医生、患者以及行业的认可。
复星医药开发类似于汉利康®这种高品质的生物类似药，使得患者能获得疗效好、安全性高且价格惠民的好药。也希望复星医药能够担负起民族企业的责任，做更多公益活动来帮助患者，同时通过优秀的创新技术承担起时代交付的社会责任与历史使命，惠及更多患者。