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独特的抗原识别模式,复宏汉霖H药抗PD-1单抗临床前研究及结构分析发表于国际期刊PLOS ONE

2022-01-20


近日,复宏汉霖H药斯鲁利单抗(创新型抗PD-1单抗,HLX10)临床前研究及结构特征研究发表于PLOS ONE。研究结果显示,与Nivolumab和Pembrolizumab相比,H药在体外和体内显示出相似或更好的生物活性,且与贝伐珠单抗汉贝泰(HLX04)联用有协同抗肿瘤作用。此外,通过对H药Fab段与PD-1胞外区结合复合物的结构解析,该产品具有区别于Pembrolizumab和Nivolumab的独特识别模式,并与Pembrolizumab有相近的结合表位。


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H药斯鲁利单抗是复宏汉霖自主研发的人源化IgG4型抗PD-1单抗,可增强人体T细胞的肿瘤杀伤功能。体外研究显示斯鲁利单抗可增强T细胞的活化和增殖,在体内多种肿瘤模型中也展现出显著的抗肿瘤活性,并在非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤模型中分别与Nivolumab和Pembrolizumab表现出相似的抑瘤效果。同时,斯鲁利单抗与贝伐珠单抗联合使用可解除PD-1/PD-L1的免疫抑制信号并抑制血管生成,在结直肠癌(CRC)和NSCLC肿瘤模型中展现出显著的抑瘤效果,为斯鲁利单抗和贝伐珠单抗联合治疗临床试验的开展奠定了基础。为了进一步探究斯鲁利单抗与PD-1的结合机制,研究者对斯鲁利单抗Fab段与PD-1复合物的晶体结构进行了解析。斯鲁利单抗与Pembrolizumab具有更相近的结合表位,两者表现出相反的重链(HC)和轻链(LC)结合方式,斯鲁利单抗的结合表面面积为445Å2(占PD-1表面的55%)。


围绕“Combo+Global”(联合治疗+国际化)差异化开发战略,H药已获得中国、美国、欧盟等国家及地区的临床试验许可,目前共开展10项肿瘤免疫疗法临床试验,广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈癌和胃癌等适应症。目前,斯鲁利单抗“泛癌种”治疗高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤适应症的上市注册申请(NDA)已于2021年4月获NMPA受理并被纳入优先审评审批程序,有望于2022年上半年获批上市。在肺癌一线治疗领域,斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的NDA 9月获得NMPA受理;其联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期研究于近期达到主要终点,公司将尽快提交该适应症的上市注册申请,有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗。


        关于PLOS ONE

PLOS是非营利性的开源出版商,通过引领研究领域的传播变革,使研究者能够加速科学和医学的进步。PLOS ONE是一个包容性的期刊社区,共同努力推动科学造福社会,期刊成立旨在加速科学进步并展示其价值,相信所有严谨的科学都需要发表、发现、广泛传播。该期刊发表多学科研究成果,而且通常是跨学科的。PLOS ONE接受科学、工程、医学以及相关社会科学和人文学科的200多个学科领域的研究,根据严谨的方法论和高道德标准来评估提交的手稿。


参考文献

Issafras H, Fan S, Tseng C-L, Cheng Y, Lin P, Xiao L, et al. (2021) Structural basis of HLX10 PD-1 receptor recognition, a promising anti-PD-1 antibody clinical candidate for cancer immunotherapy. PLoS ONE 16(12): e0257972. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0257972.


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