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两年前就有专家预言，“再过5年，在临床上预计会有80多家企业在做PD-(L)1，那时候不是用它来打针，是用来洗澡了。”虽然这是一句玩笑话，但也透露出国内PD-(L)1产品研发同质化的残酷。

2022年3月25日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，旗下首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂H药——汉斯状®（通用名：斯鲁利单抗注射液）正式获得国家药监局批准，用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤适应症。

斯鲁利单抗是复宏汉霖首款自主研发的创新型单抗，业内俗称为“H药”。随着复宏汉霖的斯鲁利单抗获批上市，截至目前，国内已获批的PD-(L)1单抗一共有13款，其中，国产PD-1单抗一共有7款。

在国内外审批政策越来越吃紧的当下，复宏汉霖PD-1以何突围？竞品越来越多，价格内卷...一片红海里，复宏汉霖选择了一条怎样的创新之路，又将如何走出同质化怪圈？值得关注。

另辟蹊径——MSI-H实体瘤：细分赛道“蓝海”

据统计，目前在中国进入临床阶段的PD-(L)1药品及候选药品有70个。国金证券指出，从适应症上看，大部分产品都采取了“小瘤种上市+扩展大瘤种”的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常见的两个首先上市的小瘤种。

目前市面上的PD-(L)1产品已经有多项适应症获批，覆盖了在中国患者人群较大的肺癌、肝癌、食管癌等适应症。

如何争取优势，在当前的PD-1红海市场中突围？后上市的PD-1产品只能寻求差异化发展，或者是在临床数据上有更为优异的表现。

此次复宏汉霖的斯鲁利单抗获批上市的MSI-H实体瘤适应症，不以癌种进行区分，能够覆盖子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等几十种实体瘤。

在这适应症上，复宏汉霖也一直是先行者。早在临床前及早期临床研究中，H药便交出了优异的PK、PD数据，并在其关键性II期临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性和较好的安全性，显著延长了患者的生存期。相关研究数据首次在2021年CSCO年会上发布。

该产品临床前研究及结构特征研究已发表于国际期刊PLOS ONE，研究结果显示，与Nivolumab和Pembrolizumab相比，H药在体外和体内显示出相似或更好的生物活性，且与贝伐珠单抗汉贝泰（HLX04）联用有协同抗肿瘤作用。通过对H药Fab段与PD-1胞外区结合复合物的结构解析，该产品具有区别于Pembrolizumab和Nivolumab的独特识别模式，并与Pembrolizumab有相近的结合表位。

斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验，在主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为39.7%（95%CI：28.03，52.30; 3例完全缓解，24例部分缓解）。研究结果表明，H药单药治疗既往标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤获益显著，达到预设的主要终点标准，且具有良好的安全性和耐受性。

资料显示，MSI-H实体瘤是指一类具有微卫星高度不稳定表型的实体瘤，最早在遗传性结直肠癌中被发现，后来研究发现，MSI-H普遍存在于其他癌症类型患者中，包括子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、黑色素瘤等癌细胞。有研究显示，MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%，该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率。由于不依据病灶部位而参考肿瘤标志物检测进行划分，变相增加了产品的开发难度。

根据我国各肿瘤发病率及MSI-H各肿瘤发生率测算，国内每年新发MSI-H的实体瘤患者约为30多万人。PD-1赛道热门适应症竞争激烈，然而仍有众多细分适应症尚未覆盖，像MSI-H实体瘤，临床需求迫切，市场规模可观。

截至目前，国内仅有两款PD-1单抗是获批适用于MSI-H实体瘤。除了复宏汉霖H药，还有一款是百济神州的PD-1单抗百泽安，后者于今年3月11日获批这一新适应症。国内MSI-H实体瘤领域仍然处于蓝海，尚待开发。

复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰表示，希望大家共同开发这个蓝海市场，并对公司产品的临床数据充满信心。此外，公司的商业化团队也已准备就绪，将全力加速推进H药的各项商业化进程。据了解，在商业化运营上，复宏汉霖已于2022年第一季度组建完成约200人的销售团队，产品上市后将迅速落实差异化布局并全面渗透中国市场。在积极落实市场推广和销售布局的同时，其也将计划与基因检测公司建立深入合作关系，共同在肿瘤领域不断探索创新解决方案，构建新型患者服务模式，提升MSI检测标准及可及性，逐步建立围绕消化道肿瘤、妇科肿瘤的患者诊疗生态圈。

在此基础上，随着斯鲁利单抗其他适应症（包括sqNSCLC、ES-SCLC等）之后的陆续获批，复宏汉霖也将进一步夯实肺癌等领域的市场销售布局，有序搭建完整的肿瘤患者诊疗生态系统。

持续扩大差异化深耕SCLC等领域

除了首个获批上市的MSI-H实体瘤适应症，H药的未来也极其可期。

复宏汉霖总裁朱俊在接受媒体采访时表示，虽然目前国内PD-1总体竞争激烈，但临床数据差异大，有些细分赛道仍是蓝海。

尤其值得一提的是，斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期研究已于去年12月达到主要终点。

研究结果显示，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷在总体人群和中国亚组均可延长中位总生存期（OS），斯鲁利单抗组和安慰剂组的总人群中位OS分别为15.38个月和11.10个月，总人群降低死亡风险达38%（中国亚组达41%），p <0.001，两个给药组的2年总生存率（OSR）分别为43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。

复宏汉霖计划于2022年在中国及欧盟递交该适应症的上市注册申请，如果获批成功，复宏汉霖的H药有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗。

公开资料显示，小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%，小细胞肺癌确诊时，肿瘤处于局限期的患者约占30%，其余处于广泛期，当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。由于小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈。业内称之为其是历来以复杂难懂的肿瘤发生发展机制、短暂的生存期和微乎其微的治疗进展的疾病。

目前全球仅有两款PD-L1单抗获批一线治疗SCLC，斯鲁利单抗是首个在SCLC一线适应症上取得III期阳性结果的PD-1单抗。此前，两款PD-1单抗——百时美施贵宝的O药、默沙东的K药，都因为确证性试验的阴性OS结果，而陆续撤销了该适应症的上市申请。

小细胞肺癌新药开发道路漫长且崎岖，复宏汉霖选择了“明知山有虎，偏向虎山行”，如今H药国际多中心III期达到了OS的主要研究终点，也给PD-1单抗在这一领域注入了信心。并且，同已获批的PD-L1数据相比，复宏汉霖的H药也有一定的优势。对比公开的临床数据，PD-L1在治疗SCLC中只有22.9%的人能活过两年，而H药可以将两年生存率翻一倍。

2020年全球癌症统计报告显示，中国约有超过81万新发肺癌病例，其中约12万是小细胞肺癌。同“九死一生”的研发现状相比，小细胞肺癌的市场空间很大。

另外，复宏汉霖H药的其它适应症也迎来了重要进展。2021年9月，斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的NDA获得NMPA受理；H药联合化疗一线治疗食管鳞癌（ESCC）的上市注册申请也有望于2022年递交。