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ASCO 2022 | 程颖教授携ASTRUM-005研究结果惊艳亮相,斯鲁利单抗或将重塑ES-SCLC一线免疫治疗新格局

今日肿瘤

2022-06-07

 


一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会如期而至。2022年6月5日,PD-1抑制剂斯鲁利单抗对比安慰剂,分别联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的国际多中心III期ASTRUM-005研究(NCT04063163)中期数据荣登国际舞台,由全球Leading PI、吉林省肿瘤医院程颖教授做口头报告。斯鲁利单抗联合化疗带来了显著总生存(OS)获益,成为全球首个在ES-SCLC一线治疗获得阳性结果的PD-1单抗,引发了全球学术界广泛热切关注。


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值此令人振奋的历史性时刻,特邀程颖教授结合SCLC治疗现状,解读ASTRUM-005研究数据,点评斯鲁利单抗成功意义,展望未来探索前景。


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程颖 教授


一级教授,博士研究生导师,博士后工作站导师


享受国务院特殊津贴,卫生部突出贡献中青年专家


吉林省肿瘤医院党委书记


吉林省癌症中心主任


吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任


吉林省肺癌诊疗中心主任


中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长


CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员


CSCO临床研究专家委员会候任主任委员


中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员


CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员


CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员


中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员


中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员


中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员


全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员


国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员


吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员


吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员


担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委



1. 未尽之需显著,生存亟待破局:PD-L1单抗获益幅度有限,PD-1单抗屡屡“出师未捷”

SCLC是一类生物学行为恶性程度高、侵袭性强、进展快、预后差的肿瘤,在肺癌中约占15%[1],目前5年OS率不到7%[2]。肺癌在全球和中国都是最常见的癌症之一,患者基数庞大,SCLC患者数量也不容小觑,疾病负担沉重。多达2/3的SCLC患者为ES-SCLC[2],过去三十余年里,EP/EC方案(依托泊苷+铂类)一直是ES-SCLC一线治疗的标准[2]。既往已有两种PD-L1抑制剂获批联合EP/EC方案用于ES-SCLC一线治疗,但OS延长幅度仅在2个月左右[2-3]。此前,PD-1抑制剂在该领域的探索尚未获得阳性结果。

斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂,在前期研究中展现了出色的抗肿瘤活性和可控的安全性。鉴于ES-SCLC患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求,基于斯鲁利单抗可期的潜力,2019年,ASTRUM-005研究应运而生,期望能打破ES-SCLC一线治疗困局,探索出更为有效的免疫治疗方案,进一步改善患者预后。历时两年余,斯鲁利单抗不负众望,ASTRUM-005研究于2021年12月,由独立数据监察委员会(IDMC)进行的第一次预设中期分析显示,斯鲁利单抗联合化疗对比化疗显示出明显的OS改善,达到预设的优效性标准,且安全性良好,未发现新的安全性信号,IDMC建议以本次的有效性分析结果提前申报ES-SCLC适应症上市注册申请。

2. 引领成功步伐,刷新长生存数据新高度:斯鲁利单抗率先填补PD-1单抗阳性结果空白,中位OS达15.4个月,2年OS率达43.1%

国际多中心研究,逾百家机构参与


ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,来自6个国家的114家中心共同参与,入组了585例符合入排标准的未接受过系统治疗的ES-SCLC患者。基于受试者利益保护原则,按2:1比例随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷(EC方案)组(简称“斯鲁利单抗联合组”,389例)和安慰剂联合EC方案组(简称“化疗组”,196例),接受相应的一线治疗。4个周期后进入维持治疗阶段,两组分别采用斯鲁利单抗单药和安慰剂,直至疾病进展(PD)或出现不可耐受的毒性反应(图1)。主要终点为OS;次要终点包括无进展生存(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和安全性等。


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图1  ASTRUM-005研究设计


近远期疗效全面获益,安全性可控制可管理


入组人群PS评分1分为主:基线特征中,约82%的患者PS评分为1;约13%的患者合并脑转移;约26%的患者存在肝转移。

创造ES-SCLC一线治疗OS新纪录,2年OS率超化疗组5倍:本次中期分析数据截至2021年10月22日,中位随访12.3个月。主要终点结果中,斯鲁利单抗联合组与化疗组OS曲线早期持续分离,且前者优势幅度随时间推移明显增加(图2),中位OS较化疗组已显著延长了4.5个月[15.4个月(95%CI:13.3~NE)对10.9个月(95%CI:10.0~14.3)],突破了既往PD-L1抑制剂的获益幅度,并创造了ES-SCLC一线治疗OS新纪录,显著降低死亡风险37%[风险比(HR)=0.63,95%CI:0.49~0.82,P<0.001];12个月OS率分别为60.7%和47.8%,24个月OS率超过化疗组的5倍(43.1%对7.9%),即斯鲁利单抗联合组将近一半的患者OS已超过2年。且从OS曲线可以看到,斯鲁利单抗联合组自18个月起曲线就基本平稳,反映出免疫治疗特有的“拖尾效应”,意味着这部分患者有望获得更长生存。所有亚组均从斯鲁利单抗联合化疗中获得显著OS获益,包括PD-L1阳性和阴性亚组(图3)。亚裔人群分析也显示了一致获益。


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图2  两组OS曲线图


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图3  OS亚组分析结果


降低52%疾病进展或死亡风险:次要终点中,根据独立影像评估委员会(IRRC)评估(RECIST 1.1标准)结果,两组的PFS曲线也从早期(第2个月时)即持续分离(图4),斯鲁利单抗联合组6个月和12个月PFS率分别达化疗组的2.5倍和4倍(48.1%对19.7%,23.8%对6.0%),显示出稳健、持久的肿瘤控制效果,降低疾病进展或死亡风险达52%(中位PFS:5.7个月对4.3个月,HR=0.48,95%CI:0.38~0.59)。


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图4  两组PFS曲线图


ORR超过80%,缓解持续:有效性方面,80.2%(312/389)的患者从斯鲁利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解,且其中3例达到完全缓解(CR),显示出一定的治愈潜力;化疗组ORR为70.4%,均为部分缓解(PR),无CR病例。斯鲁利单抗联合组的DoR同样优势明显,6个月和12个月DoR率均大幅优于化疗组(45.1%对17.1%,24.0%对8.9%),中位DoR更长(5.6个月对3.2个月),展现了持久的肿瘤缓解能力。

未显著增加严重AEs:安全性是决定临床用药可持续性的关键因素。本研究未观察到新的安全性信号。与安慰剂相比,斯鲁利单抗并未显著增加治疗相关不良事件(TRAEs)总体发生率(69.9%对56.1%)、≥3级TRAEs发生率(33.2%对27.6%)、致治疗中止TRAEs发生率(4.9%对4.1%)和致死性TRAEs发生率(0.8%对0.5%),取得了生存获益与安全性的平衡。斯鲁利单抗联合组最常见的免疫相关不良事件(irAEs)为甲状腺功能减退(11.6%)、甲状腺功能亢进(9.0%)、皮疹(3.1%),相对安全,可控可管理;其irAEs和输注相关反应(IRRs)的类型、发生率与其他已上市的PD-1和PD-L1单抗相似。


确证优效价值,实现“零的突破”


ASTRUM-005研究充分确证了在一线标准化疗基础上联合斯鲁利单抗为ES-SCLC患者带来了OS、PFS、ORR和DoR全面获益,高有效率转化为了长期生存改善,且安全性可管理。斯鲁利单抗也由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗中取得阳性结果的PD-1单抗,实现了PD-1单抗在该领域“零的突破”,无论对于免疫治疗探索进程还是SCLC治疗发展史,都具有里程碑式的重要意义。


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图5 Chandra P. Belani博士点评


来自宾夕法尼亚州赫尔希癌症研究所的Chandra P. Belani博士点评道(图5),从ASTRUM-005研究提交的中期报告来看,中位随访时间为12.3个月,研究结果与CASPIAN和IMPOWER133研究类似(图6),都取得了非常好的成果,患者都有显著获益,PD-L1表达与患者预后没有直接相关性,同时安全性良好,该研究无新的安全信号产生。


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图6 免疫一线治疗ES-SCLC关键研究结果汇总


ASTRUM-005研究结果的发布,引发了现场热烈的讨论,现场有专家提出,ASTRUM-005研究入组患者中约20%患者从不吸烟,而这类患者的预后较其他不同。程颖教授表示:“本研究两组不吸烟患者比例分别为20.8%和17.9%,我们牵头的另一项CAPSTONE-1研究为21.7%和23.8%,两项来自中国一线的研究结果相似。既往中国研究中报道从不吸烟SCLC比例为22%~37%,与本研究也具有可比性。但目前缺少对从不吸烟SCLC患者的专门研究,现有的研究结果不一致。”有专家提问,在临床中也发现从不吸烟SCLC伴随有EGFR突变,针对此部分患者如何进行其它的分子生物学分析。程颖教授表示:“ASTRUM-005研究以PD-L1表达进行分层,TPS≥1%免疫组为15.9%,对照组为17.3%,但PD-L1表达与免疫疗效不相关。该研究也检测了TMB(包括EGFR突变)和MSI,但未发现TMB和MSI-H与免疫疗效相关,项目组正在进行多重免疫荧光和血液学标志物探索,希望能有新发现。”

3. 国内外权威认可,改变临床实践:斯鲁利单抗成为ES-SCLC一线标准治疗新选择


基于ASTRUM-005这一国际多中心研究的卓越数据,斯鲁利单抗近期屡获殊荣、国内外捷报频传。2022年4月7日,美国食品药品监督管理局(FDA)授予了斯鲁利单抗治疗ES-SCLC的“孤儿药”称号,获国际认可。4月11日,国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应症上市申请。4月23日,《中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》发布,鉴于斯鲁利单抗已经上市并获批用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤,具有一定的可及性,结合ASTRUM-005研究的优异结果,指南中新增斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗推荐(III级推荐、1A类证据),为中国ES-SCLC一线治疗提供了更多的选择。相信后续随着斯鲁利单抗该项适应症的获批、进入国家医保目录、可及性进一步提高,推荐等级也将随之提升。

ASTRUM-005研究中期分析数据在本次2022 ASCO中以口头报告形式展示,是中国学者在SCLC新药研究领域深耕多年、不断创新的又一重要成果,作为中国学者主导的全球多中心研究,也是对国际小细胞肺癌新药研究领域的重要贡献,得到了国际学术界的高度认可,并引发了全球同行广泛关注和讨论。在此也要特别感谢所有研究中心、研究者以及复宏汉霖研发团队的智慧与付出,感谢所有受试者及其家庭的支持与配合,本研究的重要成果为ES-SCLC治疗翻开了新的一页,也将为全球SCLC患者带去新的治疗选择和生存希望。

4. 当下成果可喜,未来前景可期:期待斯鲁利单抗继续释放潜力,造福全球患者生命!

作为PD-1单抗中较为“年轻”的一员,斯鲁利单抗经S228P结构改造,具有结构稳定、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)效应弱、与PD-L1结合表位面积大、与受体亲和力高、抑瘤活性强、免疫原性低等多重优势。

斯鲁利单抗在肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、头颈部鳞癌等多瘤种中均有广泛探索布局,短短几年内已经成绩斐然,基于ASTRUM-010研究的关键数据[4],斯鲁利单抗已于2022年3月获得NMPA批准用于微卫星高度不稳定(MSI-H)晚期实体瘤经治患者,并被新增纳入CSCO多个瘤种指南推荐。除ES-SCLC以外,在局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)领域,斯鲁利单抗联合化疗同步放疗的国际多中心III期临床研究(NCT05353257)已经启动。此外,其一线治疗肺鳞癌的适应症申请也已获CDE受理,宫颈癌领域HLX10-011-CC201研究、食管鳞癌领域ASTRUM-007研究均已取得积极结果,在全球战略研发计划中,多项全球多中心临床研究在积极推进中,前景可期。期待斯鲁利单抗ES-SCLC适应症早日获批并纳入国家医保目录,尽早惠及广大中国患者!

参考文献
[1] Govindan R,et al. J Clin Oncol,2006,24 (28): 4539-4544.
[2] Paz-Ares L,et al. Lancet,2019,394 (10212): 1929-1939.
[3] Horn L,et al. N Engl J Med,2018,379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK,et al. JCO,2021,39(15_suppl):2566-2566.


*图片素材来源于活动第三方

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