近日，复宏汉霖针对创新型抗HER2单抗HLX22作用机制的研究结果刊登于医学领域知名期刊Journal of Translational Medicine。该研究分析和验证了HLX22相关的结构基础和作用机制，揭示了其联合曲妥珠单抗在一线治疗HER2阳性胃/胃食管交界部癌患者中的治疗潜力，有望为更广泛的患者群体带来获益。
曲妥珠单抗作为首个靶向HER2的抗肿瘤药物，已广泛应用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的临床实践，重塑了这些领域的治疗格局。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗及化疗的联用，也被证明存在协同机制，成为HER2 阳性转移性乳腺癌的一线标准疗法。然而，该双靶向疗法却在HER2阳性转移性胃癌患者中取得了阴性结果，提示HER2 阳性晚期乳腺癌及胃癌间存在生物学差异。目前，全球范围内尚未有治疗HER2阳性胃癌的双靶向疗法获批上市。
HLX22为复宏汉霖自AbClon, Inc.许可引进、并后续自主研发的靶向HER2的创新型单克隆抗体。与曲妥珠单抗类似，HLX22可结合在HER2的亚结构域IV，但结合表位与曲妥珠单抗不重叠，不产生竞争性结合。因此，HLX22和曲妥珠单抗联合使用时，两款药物能够同时与HER2结合，从而产生更强的HER2受体阻断效果。体内及体外研究表明，HLX22与曲妥珠单抗（HLX02）联用在人胃癌细胞株及多种胃癌CDX/PDX 模型中都展现出强大的抗肿瘤活性，能够协同增效促进肿瘤细胞的凋亡。
表皮生长因子受体（EGFR）家族在肿瘤发生、转移及化疗耐药性等信号传导中发挥重要作用[1]。人表皮生长因子受体2（HER2）是EGFR家族成员之一，该家族还包括EGFR（HER1）、HER3及HER4。与配体结合时，EGFR家族蛋白能够通过同源二聚化或异源二聚化，形成不同的受体复合物，进而引起胞内结构域上的蛋白磷酸化，激活细胞内信号级联通路，最终影响细胞生长、增殖、迁移和存活的各类生命过程[2, 3]。研究结果显示，当HLX22和曲妥珠单抗（HLX02）共同作用于HER2的亚结构域IV时，可以同时促进 HER2/HER2 同源二聚体和 HER2/EGFR 异源二聚体的内吞作用，将HER2的内吞提高40-80%。相较而言，帕妥珠单抗会抑制HER2的异源二聚化，因此曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联用仅能促进HER2/HER2同源二聚体的内吞，而无法促进HER2/EGFR异源二聚体的内吞。这或许也是导致曲妥珠单抗与帕妥珠单抗这一双靶向疗法未能在HER2阳性胃癌临床研究中取得疗效的原因。
HLX22的 I 期临床研究也表明，HLX22 在晚期HER2阳性胃癌患者中具有良好的耐受性和药代动力学特性，未出现剂量限制性毒性[4]，该研究结果已发表于期刊Investigational New Drugs。目前，HLX22联合汉曲优®（曲妥珠单抗，美国商品名：HERCESSI™，欧洲商品名：Zercepac®）及化疗一线治疗HER2阳性局部晚期/转移性胃癌的 II 期临床试验（HLX22-GC-201）正在开展中，其研究数据发布于2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）、Cell Press细胞出版社旗下的综合性医学旗舰期刊MED及2024年欧洲肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ESMO GI）。研究结果显示，在HLX02（曲妥珠单抗）联用化疗的基础上加入HLX22可明显改善HER2阳性G/GEJ癌患者一线治疗的效果，且安全性可控。此外，公司就HLX22开展的国际多中心 III 期新药临床试验（IND）申请也相继获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）许可。
未来，期待HLX22与曲妥珠单抗的双靶向疗法能够在临床研究中进一步验证其优异的疗效及安全性，改变HER2阳性胃癌的治疗模式。复宏汉霖也将持续加码创新，以患者为中心，以临床需求为先导，继续高效地为全球患者提供更多可负担、疗效更好的治疗方案。
【参考文献】
[1]. Hudis CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357(1):39-51.
[2]. trastuzumab: the rationale way to synergy. An Acad Bras Cienc. 2016;88 Suppl 1:565-77.
[3]. Fabi A, Mottolese M, Segatto O. Therapeutic targeting of ERBB2 in breast cancer: understanding resistance in the laboratory and combating it in the clinic. J Mol Med (Berl). 2014;92(7):681-95.
[4]. Zhu X, Ding Y, Wang Q, Yang G, Zhou L, Wang Q. HLX22, an anti-HER-2 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors overexpressing human epidermal growth factor receptor 2: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Invest New Drugs. 2023.
关于Journal of Translational Medicine
Journal of Translational Medicine是Springer Nature旗下开放获取的医学期刊，旨在发表来自人体实验信息的研究成果，以促进基础科学与临床科学之间的交流与转化。该期刊涵盖转化医学的所有领域，并设置多个专栏。