乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，而經過10年長期隨訪，大約70% ~ 80%的早期非轉移性乳腺癌患者能夠獲得治癒。而對於HER2陽性乳腺癌患者，得益於曲妥珠單抗的出現，顯著改變了這類疾病的臨床實踐。而近年來，隨着本土生物醫藥產業的發展，生物類似葯逐步進入臨床，給患者帶來與原研藥物相同的療效和安全性的同時，還能增加臨床用藥選擇，但臨床上對生物類似葯的了解仍然不夠深入，【腫瘤資訊】特邀廣東省人民醫院的廖寧教授解讀生物類似葯的研發、上市與給患者帶來的改變。
廖寧
自2019年以來，國內已經有幾款生物類似葯上市。但是臨床對生物類似葯的了解、特別是真實世界的認識還比較局限。首先，請您介紹下什麼是生物類似葯？生物類似葯有哪些特徵呢？
廖寧教授：生物類似葯是指在質量、安全性和有效性方面與獲准註冊的參照葯具有相似性的治療用生物製品。化學仿製葯主要是來自化學實驗室合成而來的小分子藥物，與化學仿製葯不同的是，生物類似葯的分子量大、結構與理化性質複雜，對技術要求相當高，通常研發需要投入大量的資金和時間。一般來說，化學葯應用廣泛，但是殺滅腫瘤細胞的同時也可能傷害健康細胞。而生物葯靶向性高，對腫瘤細胞可以做到「精確制導」，因此療效更好，毒副作用更小，安全性更高。
與進口原研葯相比，國產生物類似葯更具備經濟優勢，也能夠給臨床醫生提供更多有效的臨床治療方案，提升藥物的可及性，減少國家醫保費用的支出。同時，國產生物類似葯也能夠為患者提供更加穩定的供葯途徑，保障患者獲得完整治療。
2020年5月，曲妥珠單抗生物類似葯HLX02的上市申請獲歐盟EMA積極審評意見，成為首個進入歐美市場的中國生物類似葯。這說明HLX02的生產質量等已經獲得國際認可。您認為這對國內生物類似葯走出國門、走向世界有怎樣的意義？
廖寧教授：我國的生物類似葯起步相對較晚，但是進步非常快。歐盟是世界上最早制定生物類似葯指導原則的地區，各類制度相對完善，因此歐洲也是全球生物類似葯最主要的競技場，韓國、美國以及歐洲的頂尖生物類似葯公司都在此同場競技。歐洲藥品管理局（EMA）對於藥品上市有非常嚴格的監管規則。HLX02是首款在中國研發、同時在歐盟和中國申報上市的生物類似葯，這對中國生物類似葯具有非常大的意義。
前面已經說過生物類似葯和化學仿製葯是非常不同的，從研發到生產，生物類似葯都有非常高的技術門檻。據我們所知，復宏漢霖在中國生物類似葯技術標準還未出台的時候就開始參照歐盟標準研發生物類似葯。現在HLX02中歐雙報，並在歐盟獲得積極審評意見，是全球權威葯監機構對「中國製造」的高品質生物葯的認可。同時，也給我們的臨床醫生、患者在治療選擇時更多放心。臨床方案決策過程中，臨床醫生需要考慮很多，患者的診斷、疾病狀態、身體狀態、藥物的安全性到患者的經濟能力都需要全面考慮。而正是因為HLX02在研發的高標準，生產時的高質量，讓未來臨床選擇可以更放心，也讓患者對治療更有信心。
目前HLX02也已在國內獲得葯監局新葯上市申請並被納入優先審評，HLX02一旦獲批，將為乳腺癌的臨床實踐帶來怎樣的影響？目前國內乳腺癌的治療現狀如何，您對該葯應用於臨床實踐有哪些展望？
廖寧教授：乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，而眾所周知，乳腺癌的治療已經進入分子分型的精準治療時代。對於佔比約25%的HER2陽性乳腺癌來說，抗HER2治療的出現改變了這部分患者的預後。自從曲妥珠單抗上市，HER2陽性乳腺癌的治療徹底發生了改變，也促進乳腺癌的治療進入靶向時代。但曲妥珠單抗價格較高，隨着幾年前曲妥珠單抗進入醫保，情況雖有所好轉，仍有很多患者難以負擔。
既往HLX02在複發或未經治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中開展的一項隨機、雙盲、平行對照的3期臨床研究，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭，對HLX02與原研曲妥珠單抗進行了有效性和安全性的比較。這項研究設立了中國、菲律賓、波蘭、烏克蘭的89個研究中心，共計入組了649例患者，按照1:1的比例隨機分為2組，分別予以HLX02聯合多西他賽或歐洲市售原研曲妥珠單抗聯合多西他賽治療。兩組患者均採用的是每3周給葯1次，最多12個月的給藥方案。主要療效終點24周的最佳客觀緩解率（ORR24）分別為71.0%（HLX02）和71.4%（歐洲市售原研曲妥珠單抗），兩組差異無統計學意義（P = 0.952），且ORR組間差異（-0.4；95%CI：-7.4% ~ 6.6%）也在預設等效範圍內（± 13.5%）。安全性（包括心臟疾病相關的不良事件發生率）HLX02與原研曲妥珠單抗（歐盟市售）也相似（P > 0.05），沒有臨床意義上的差異。
這對於HER2陽性乳腺癌患者來說是非常重要的好消息，能夠讓臨床醫生、患者有更多的用藥選擇，期待藥品早日上市與廣大患者見面。
早在2019年2月，復宏漢霖HLX01漢利康獲得國家葯監局批准，成為國內首個生物類似葯。那麼臨床實踐中原研藥物與生物類似藥物的選擇需要如何考慮呢？如何讓患者獲得最大獲益呢？
廖寧教授：生物類似葯能夠上市，說明在有效性和安全性上與原研葯無臨床意義的差異，能夠給臨床醫生提供更多質高價優的用藥選擇，帶來有效的醫保開支節省。現在復宏漢霖漢利康已經上市1年多，臨床應用中，確實能夠使患者獲得與原研藥物相同的療效，安全性也能夠獲得合理的管理，給患者帶來了好的獲益。在藥物療效和安全性無差異的情況下，使用生物類似葯能夠幫助患者減輕經濟負擔。總得來說，臨床在進行治療方案決策時，首先需要考慮的是患者的疾病狀態、身體狀態，制定出合理的治療方案，並充分與患者進行溝通，保證患者得到最有效的治療。
隨着國內多款生物類似葯的陸續上市並落地地區醫保，這樣的消息給臨床實踐帶來怎樣的期待呢？您認為目前生物類似葯的臨床普及面臨什麼樣的挑戰，未來生物類似葯有怎樣的發展方向呢？
廖寧教授：臨床非常願意聽到生物類似葯上市、落地醫保的消息。尤其是落地醫保，增加臨床選擇的同時可以減少很多顧慮，對患者也有更多的利好。
當然目前生物類似葯也確實面臨非常多的挑戰，例如臨床醫生和患者對於生物類似葯療效和安全性的認知，各地醫保當局對於生物類似葯的准入路徑還不夠明確等。希望能夠儘快完善生物類似葯醫保准入程序，同時生物類似葯的生產企業也要繼續加強自身的質量管控，為患者提供可負擔的高品質藥物。
我相信，未來生物類似葯一定能夠為患者和社會帶去越來越多價值，節省更多醫療開支。而中國的生物製藥企業也終將走出國門，與歐美等主流生物類似葯市場同台競技，惠及全球患者。