曲妥珠單抗HLX02歐盟上市申請近日獲得了歐洲藥品管理局（EMA）推薦批准，有望成為首個在歐盟上市的國產單抗生物類似葯。該藥物國際多中心III期臨床試驗的主要研究者之一張清媛教授為我們分享了研究結果及其對臨床實踐帶來的影響。
乳腺癌發病率現已位居我國女性惡性腫瘤之首，每年新發病例約27萬例，其中人表皮生長因子受體2（HER2）陽性者約佔20%。作為最早上市的HER2抑製劑，曲妥珠單抗在過去二十多年間明顯提高了HER2陽性乳腺癌患者的生存率，但是由於價格昂貴、各地醫保水平不均等原因，目前還有很多乳腺癌患者未能從中獲益。
國產曲妥珠單抗生物類似葯的出現，為國內乃至全球HER2陽性乳腺癌患者帶來了接受靶向治療的機會。「醫學界」特邀哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張清媛教授為我們介紹了復宏漢霖曲妥珠單抗HLX02的臨床試驗數據、審評情況以及國產生物類似葯的發展前景。
國產生物類似葯曲妥珠單抗有望歐洲上市，改變國際乳腺癌治療格局
醫學界：既往HER2陽性乳腺癌由於缺乏靶向藥物，曾經是治療效果較差的一種亞型。過去20年間，多個針對HER2的新型靶向葯上市，徹底改變了這個現狀。請您談談我國HER2陽性乳腺癌的治療與用藥現狀如何？
張清媛教授：無論是國際還是國內，乳腺癌都是發病率最高的女性惡性腫瘤。HER2陽性乳腺癌是乳腺癌的主要類型之一，約佔全部乳腺癌的20%左右，該類型惡性程度高，預後差、易複發。曲妥珠單抗的臨床應用很大程度上提高了HER2陽性乳腺癌患者的總體生存率。自曲妥珠單抗上市以來，一直是HER2陽性乳腺癌患者臨床治療金標準。
曲妥珠單抗在我國已上市近20年，雖然於2017年進入醫保目錄，但是價格仍然比較昂貴，加上藥品供需不平衡、各地區醫保水平不均等原因，還有很多患者未能得到治療機會。因此亟需高質量的曲妥珠單抗生物類似葯，讓更多乳腺癌患者獲益。
醫學界：據悉，復宏漢霖曲妥珠單抗HLX02已順利完成GCP（藥品臨床試驗管理規範）和GMP（藥品生產質量管理規範）現場檢查，並於近期獲得EMA推薦批准上市銷售許可的積極意見，有望成為首個在歐盟上市的國產單抗生物類似葯，這對於改變乳腺癌臨床治療格局有何影響和意義？
張清媛教授：我們知道，歐盟是全球生物類似葯最主要的成熟市場，EMA被認為是國際最嚴格、最高標準的新葯審批機構之一。HLX02獲得歐盟的認可，說明復宏漢霖生產和研發的曲妥珠單抗具備了符合歐盟標準的品質。期待國產曲妥珠單抗HLX02早日上市，為乳腺癌患者提供國際品質的治療選擇，相信其上市將大大提升HER2陽性乳腺癌患者的用藥覆蓋率。
醫學界：曲妥珠單抗HLX02在中國大陸、烏克蘭、歐盟波蘭和菲律賓開展國際多中心III期臨床試驗，是國內首個開展國際多中心III期臨床研究的生物類似葯。請問該研究的亮點有哪些？HLX02在療效和安全性方面與原研曲妥珠單抗相比表現如何？曲妥珠單抗HLX02順利完成EMA的GCP檢查，您作為研究者，如何看待其代表的意義？
張清媛教授：該研究是一項隨機、雙盲、平行對照的國際多中心（中國、烏克蘭、菲律賓、波蘭）III期試驗，同時遵循人用藥品註冊技術要求國際協調會（ICH）、EMA和中國國家藥品監督管理局（NMPA）的有關GCP規範和法規。由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭，共有89個研究中心參與這項研究，入組受試者649例，試驗規模龐大。
研究結果顯示，曲妥珠單抗HLX02 24周的客觀緩解率（ORR）與歐盟來源曲妥珠單抗等效，分別為71.0%和71.4%，兩組差異無統計學意義（p=0.952），且ORR組間差異（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在預設等效範圍內（±13.5%）。在安全性方面，兩組患者包括心臟疾病相關的不良事件發生率也相似（p>0.05）。
我們作為HLX02國際多中心III期臨床試驗的一個中心，受到了歐盟EMA的檢查員的現場檢查。在為期5天的檢查過程中，檢查員對HLX02項目倫理合規性、受試者入選資格、研究期間的治療、不良事件、合併用藥、療效評價、藥品管理、生物樣本採集管理等受試者中心訪視流程、數據、文件進行了全面而細緻的檢查。在與我院研究團隊多次深入溝通交流後，檢查員對HLX02項目和我們中心的項目管理表示認可，最終正式的檢查報告顯示該臨床試驗符合GCP要求，提交的臨床試驗數據可用於支持HLX02的上市申請。
此次HLX02順利通過EMA的GCP檢查，說明HLX02的國際多中心III期臨床試驗在方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析、總結和報告等各方面均符合國際臨床試驗標準。這代表着我國的生物類似葯臨床研究水平得到國際上的肯定，對於未來生物類似葯的研發可謂起到了良好示範作用，是國內臨床試驗歷程中的一次飛躍。
國產生物類似葯獲得醫保政策支持，將進一步提高臨床普及率
醫學界：在曲妥珠單抗HLX02之前，2019年2月，復宏漢霖漢利康正式獲得中國國家葯監局批准，成為首個於中國上市的生物類似葯。至今在臨床應用已經超過一年的時間，作為國內血液領域的頂級專家，您如何評價漢利康在臨床應用中的表現？您認為生物類似葯的臨床普及還有哪些困難和挑戰？
張清媛教授：生物類似葯是在質量、安全性和有效性方面與已獲准註冊的參照葯具有相似性的治療用生物製品。根據目前漢利康在臨床應用的情況來看，該葯與原研利妥昔單抗在療效上無差異，安全性上表現良好。
在臨床普及方面，漢利康作為首款國內上市的生物類似葯，由於當時各地對生物類似葯的醫保准入路徑尚不清晰，進院環節上也會受到醫院葯事會召開時間、流程等影響，這其實是降低了患者使用到質高價優生物類似葯的速度。
目前國家醫療保障局已出台《基本醫療保險用藥管理暫行辦法（徵求意見稿）》，提出談判藥品的同通用名藥品可以直接掛網採購。希望隨着一系列政策的落地，能夠明確生物類似葯的准入路徑，加快生物類似葯的掛網採購，進一步提高臨床普及率。
曲妥珠單抗HLX02登上世界舞台，為國內外患者帶來質高價優新選擇
醫學界：曲妥珠單抗HLX02在歐盟的進程象徵著國產生物葯已經走向了世界舞台，這對於未來中國生物類似葯的發展有怎樣的重要意義？HLX02在國內申報新葯上市並獲受理，您對該葯的未來有何期望？
張清媛教授：中國製造的生物類似葯獲得歐盟主流市場的認可，將有助於中國生物類似葯標準整體與國際接軌，我國生物類似葯研發和生產將更加規範化。曲妥珠單抗HLX02獲批上市後帶來市場的良性競爭，有望為更大一部分早期、晚期HER2陽性乳腺癌患者帶來更好的生存獲益，也為醫生及患者均提供了更多治療選擇。
我期待着HLX02早日於國內上市，讓患者早日用上「中國製造，國際品質」的曲妥珠單抗，為患者提供高性價比的治療選擇，進一步延長生存期和提高生活質量。
醫學界：復宏漢霖以踐行「可負擔的創新·值得信賴的品質」為核心理念，您如何看待以復宏漢霖為代表的這類創新型生物製藥公司，他們可否引領國內生物製藥企業在國際舞台上實現「2025中國智造」的彎道超車？
張清媛教授：復宏漢霖近期獲得歐盟的積極審評意見，說明我國自主開發生產的生物葯獲得了主流市場的認可，使中國生物製藥產業登上世界舞台。希望以復宏漢霖為代表的本土生物醫藥公司始終將患者的利益放在首位，嚴格把關藥品質量，持續創新，一定能在國際舞台上大放異彩，與歐洲、美國、韓國等全球頂尖的生物製藥公司同台競技，唱響中國「好聲音」。
專家簡介
張清媛教授
主任醫師、二級教授、博士生導師、省教學名師，黑龍江省腫瘤防治研究所所長，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院副院長，腫瘤學國家重點專科帶頭人，國家百千萬人才工程入選者，國家突出貢獻中青年專家，中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委，中國抗癌協會化療專業委員會副主任委員。