2021年《中國抗癌協會乳腺癌診療指南與規範（2021年版）》（以下簡稱CACA-CBCS指南）於10月22日正式發佈，該指南由中國抗癌協會與復旦大學附屬腫瘤醫院聯手打造，一經問世就受到了學界廣泛的關注和討論。相較於2019版指南，新版指南更新收錄了過往兩年乳腺癌領域診療的最新進展。值得一提的是，在HER2陽性乳腺癌治療方面，指南新增了生物類似藥的定義，並且指出曲妥單抗生物類似藥可按照國內獲批的說明書上適應症使用1，指南緊隨國際指南和規範，並與中國的實際相結合。自2019年我國獲批第一個生物類似藥以來，截止目前，我國已獲批了13個生物類似藥，且在研發管線數量上領跑全球，儘管起步較慢，但並不影響生物類似藥在我國的快速發展，隨着國內更多高質量的生物類似藥產品上市及其相關評價原則、指南教育的逐步推進，生物類似藥在我國已經不再是新生事物的代名詞，即使在基層醫院許多臨床、藥學專家也都已耳熟能詳。此次曲妥珠單抗生物類似藥納入CACA-CBCS指南，明確了其使用規範，也進一步肯定了其有效性和安全性。
其實，從全球來看，NCCN指南（2019.V3）在2019年就已將曲妥珠單抗生物類似藥寫入指南，指出曲妥珠單抗生物類似藥是原研藥的合理替代，包括曲妥珠單抗聯合化療或聯合帕妥珠單抗及化療的所有方案2。同樣歐洲ESO/ESMO晚期乳腺癌國際共識指南（ABC 5）3等國際指南也都納入了對曲妥珠單抗生物類似藥的推薦。我國的CACA-CBCS指南對於曲妥珠單抗生物類似藥的推薦基本與國外保持一致，對生物類似藥適應症外推、安全性等臨床應用問題做了綱領性指導和推薦。
今天，我們邀請到了復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授，針對曲妥珠單抗生物類似藥的臨床應用，結合CACA-CBCS指南，進行權威解讀。
余科達主任醫師，教授，博導
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 行政副主任
國家優秀青年基金獲得者
中國抗癌協會乳腺癌專委會 常委/秘書長
中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組 秘書
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專委會 委員
中國抗癌協會青年理事會 理事
上海市抗癌協會青年理事會 副理事長
上海市抗癌協會乳腺癌專委會 副主委/青委主委
上海醫學會腫瘤靶分子分會 副主委
獲明治生命科學獎；上海市銀蛇獎、優秀學術帶頭人、優青人才、曙光人才、啟明星人才；復旦大學校長獎、五四青年獎章、卓識人才、卓學人才；以通訊/第一作者發表學術論文於JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等國際權威期刊
生物類似藥最受關注的問題：生物類似藥與原研藥療效都等同、安全性都相似嗎？
是的，參照的原研藥與生物類似藥本質上是一樣的。我可以理解藥學及臨床專家這種擔憂或困惑，因為生物類似藥批准時的安全數據和有效性數據不如原研藥或其他獲批的新藥那樣覆蓋廣泛。生物類似藥在歐洲已經使用了十多年，而且歐洲批准的生物類似藥比美國批准的要多的多。據我所知，這些生物類似藥沒有一個因特殊或令人擔憂的毒性導致被撤回或黑框警告。目前隨着單抗技術的日趨完善，我們有超過60種以上的分析方法比較生物類似藥與原研藥，以證明二者是否具有高度的相似性。並且，EMA和FDA對於大分子單抗的放行審查的要求仍非常嚴格，因為這些單克隆抗體是更複雜的分子，它們的安全性和免疫原性更受到關注。在我國，根據NMPA發佈的《生物類似藥研發與評價技術指導原則》4，生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲准註冊的參照藥具有相似性的治療用生物製品。生物類似藥的獲批上市經過了完整的相似性評價，證實與原研藥無臨床意義的差別。生物類似藥臨床應用中，首要關注的仍是其有效性和安全性。CACA-CBCS指南中新增了生物類似藥的定義，與指導原則定義一致，同時，指南明確表示「單抗類藥物曲妥珠單抗及其生物類似物、帕妥珠單抗、伊尼妥單抗等的總體安全性良好1」，這對實際臨床應用和治療具有非常重大的意義。
生物類似藥經嚴格法規審批上市，為什麼臨床腫瘤學家對其適應症外推還有疑慮？
根據國家藥品監督管理局審批中心（CDE）發佈的《生物類似藥相似性評價和適應症外推技術指導原則》5，「適應症外推」是指在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應症上與參照藥臨床相似的， 則可能通過擬外推適應症相關研究數據和信息的科學論證，以支持其用於參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應症。
《指導原則》明確給出了三個適應症外推的基本條件5：1）已使用了敏感的臨床試驗模型，能夠檢測參照藥與候選藥的差異；2）臨床相關的作用機制和/或相關受體相同；3）經對生物類似藥的安全性和免疫原性進行了充分的表徵，並且推斷的適應症沒有特殊或額外的安全性問題。
以曲妥珠單抗生物類似藥為例，其獲批上市，經過了嚴謹、科學、完整的分析科學、臨床前研究、臨床藥理學研究以及臨床研究來論證與原研藥療效等同，安全性相似6。同時在III期臨床試驗中選取最敏感的臨床試驗模型——HER2陽性MBC一線治療人群，並觀測到生物類似藥與參照藥的高度相似性，符合NMPA頒佈的《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗指導原則》要求7。最後，曲妥珠單抗生物類似藥和原研藥的作用靶點一致，都是HER2受體。並對安全性和免疫原性進行了充分的評估，並且擬外推的適應症沒有特殊或額外的安全性問題。因此基於以上充分且科學的研究，曲妥珠單抗生物類似藥獲批了與原研曲妥珠單抗相同的所有適應症。截止到目前為止，國際上已經獲批了12個曲妥珠單抗生物類似藥，都已成功外推至原研曲妥珠單抗的所有適應症。
在今年最新發佈的CACA-CBCS指南當中明確表示1「曲妥珠單抗生物類似藥, 可按照國內獲批的說明書上適應症使用」。可見生物類似藥經過嚴格的法規監管審批上市，其適應症外推是科學且安全的。
在真實世界的應用中，應該如何理智的看待生物類似藥作為原研的合理替代與其他方案的配伍使用？
在抗HER2治療中，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗方案目前已經成為HER2 陽性乳腺癌患者全程治療的必選題。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗都是靶向細胞表面的HER2蛋白，曲妥珠單抗靶向HER2蛋白胞外區的結構域IV，帕妥珠單抗靶向HER2蛋白胞外區的結構域II，兩者作用機制互補，具有協同效應8。而曲妥珠單抗生物類似藥和原研曲妥珠單抗的作用靶點一致，並且從本質上看，曲妥珠單抗生物類似藥通過與原研藥頭對頭的比對研究分析，實際上與原研藥的差異相當於原研藥不同批次之間的差異。也就是說，曲妥珠單抗生物類似藥相當於原研藥的不同批次。所以，曲妥珠單抗生物類似藥與帕妥珠單抗的聯用同樣可以產生協同效應。
2019年NCCN指南2首次將曲妥珠單抗生物類似藥寫入指南推薦時，明確表示曲妥珠單抗生物類似藥是原研藥的合理替代，推薦在HER2陽性乳腺癌治療的各種方案中都可以選用曲妥珠單抗生物類似藥替代原研曲妥珠單抗，包括與其他HER2靶向藥物（帕妥珠單抗或TKI）的聯合治療方案，在最新的2021年NCCN指南中，同樣明確表示曲妥珠單抗生物類似藥是原研藥的合理替代9。
在CACA-CBCS 指南中提到抗HER2治療的國內外常用藥物包括：曲妥珠單抗及其生物類似藥等1，說明在以曲妥珠單抗為基石的抗HER2治療方案，曲妥珠單抗生物類似藥可合理替代原研曲妥珠單抗。
綜上所述，生物類似與原研藥一樣，都是一種使用生物技術製備的，具有高度相似的分子結構和生物活性功能的治療性生物製品，經過完整科學的相似性評價後，獲批上市的生物類似藥其質量、安全性以及有效性與原研藥無臨床意義差別，可以替代原研藥使用，包括與其他藥物的聯用。且生物類似藥在證實與原研藥具有相似性之後，可以共享原研藥積累的療效和安全性數據，作用機制相同的適應症，可通過適應症外推，獲批原研藥的適應症，而無需重複驗證。
生物類似藥是我國近年來研發的熱點，其評價體系區別於新藥，隨着法規的全面完善，為生物類似藥的研發創造了更好的環境，指南的更新疊代，不斷的為生物類似藥的臨床應用提供了更多的指導，臨床醫生在使用時將更加有據可循。相信，今後在法規、指南的指導下，生物類似藥的應用會發揮更大的價值，正如指南所寫，曲妥珠單抗生物類似藥「為我國乳腺癌患者提供了更多的治療選擇1」，最終將惠及更多的患者。
參考文獻
1.《中國抗癌協會乳腺癌診療指南與規範（2021年版）》
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 3. 2019.
3.Cardoso F. et al. Ann Oncol. 2018 Aug1;29(8):1634-1657.
4. CFDA.生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行) (2015).
5. CDE. 生物類似藥相似性評價和適應證外推技術指導原則(徵求意見稿) (2020)
6. XU B, ZHANG Q, SUN T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021.
7. CDE. 注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗指導原則(2020)
8. Clin Cancer Res. 2009
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 2. 2021.