2022年1月4日，復宏漢霖（2696.HK）宣佈，公司自主研製的HLX35（重組人源抗EGFR和抗4-1BB雙特異性抗體注射液）獲國家藥監局臨床試驗申請（IND）批准，擬用於治療晚期惡性實體瘤。公司計劃於近期開展I期臨床試驗。目前，全球尚無靶向EGFR×4-1BB的雙特異性抗體上市，HLX35有望成為first-in-class抗4-1BB×EGFR雙抗。
基於臨床上在腫瘤發生、進展、治療等過程中發揮着重要作用的靶點EGFR和4-1BB，復宏漢霖不斷探索新的治療手段，以進一步填補相關治療領域臨床需求。4-1BB又稱CD137，是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達於活化的T細胞表面，也可表達於NK細胞、NKT細胞、肥大細胞等。4-1BB釋放共刺激信號，激活CD8+T細胞的細胞毒性作用，幫助記憶T細胞的形成。此外，4-1BB信號可以激活NK細胞和樹突狀細胞，進一步維持細胞毒性T細胞的激活。這些特徵使得4-1BB成為增強癌症免疫治療領域內備受青睞的靶點。絕大多數4-1BB單抗和雙抗目前尚處於早期臨床或臨床前階段，適應症包括晚期實體瘤、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤等。部分早期臨床研究的結果顯示，4-1BB單抗和雙抗具有可接受的安全性、耐受性和一定程度的抗腫瘤療效。EGFR屬於受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。EGFR的突變和過表達與非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、胃癌等實體瘤的發生密切相關。抗EGFR單抗目前被批准的適應症主要是EGFR表達陽性的腫瘤，包括聯合化療或放療或單藥治療非小細胞肺癌、結直腸癌和鱗狀細胞癌等。
HLX35是公司自主研發的創新型抗EGFR和抗4-1BB雙靶點的雙特異性抗體。根據臨床前研究結果，HLX35顯示出比抗4-1BB或抗EGFR單抗的單一或聯合治療都更加優越的腫瘤抑制效果。雙特異性抗體藥物可有效將兩個靶點的優勢合併在一起，HLX35可以結合在腫瘤表面的EGFR分子上，阻斷EGFR的激活和下游信號通路的磷酸化，殺死腫瘤細胞；同時還可以在EGFR的參與下，結合免疫細胞（T細胞和NK細胞）表面上的4-1BB免疫激活分子，使更多的免疫細胞聚集在腫瘤周圍，並刺激微環境中免疫細胞的活性，從而協同殺死腫瘤細胞，提高療效。2020年11月，公司就HLX35與Binacea pharma Inc. 達成獨家許可協議，授予其於除中國（包括港澳台地區）以外的全球範圍進行研究、開發、生產和商業化權利。
復宏漢霖從臨床需求出發，目前已打造出多元化的創新產品管線，在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點全面佈局，為免疫聯合治療的探索創造更多可能。公司持續豐富創新靶點佈局，產品覆蓋c-MET、TROP2、TIGIT和BRAF等新興靶點，並積極開展雙特異性抗體、抗體偶聯藥物（ADC）等產品的開發，同時公司將持續加碼創新，加強優質創新資產的引進和合作，「內外兼修」，為全球患者帶去高質量、可負擔的創新治療方案。
【參考文獻】
[2] Hashimoto K. CD137 as an Attractive T Cell Co-Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno-Oncology Drug Development[J]. Cancers, 2021, 13(10): 2288.
[3] Guo, G., Gong, K., Wohlfeld, B., Hatanpaa, K. J., Zhao, D., and Habib, A. A. (2015). Ligand-independent EGFR signaling. Cancer Res.75, 3436–3441.
[4] Parseghian CM, Napolitano S, Loree JM, Kopetz S. Mechanisms of Innate and Acquired Resistance to Anti-EGFR Therapy: A Review of Current Knowledge with a Focus on Rechallenge Therapies. Clin Cancer Res. 2019;25(23):6899-6908.