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ASCO 2022 | 程穎教授攜ASTRUM-005研究結果驚艷亮相,斯魯利單抗或將重塑ES-SCLC一線免疫治療新格局

今日腫瘤

2022-06-07



一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會如期而至。2022年6月5日,PD-1抑制劑斯魯利單抗對比安慰劑,分別聯合標準化療一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的國際多中心III期ASTRUM-005研究(NCT04063163)中期數據榮登國際舞台,由全球Leading PI、吉林省腫瘤醫院程穎教授做口頭報告。斯魯利單抗聯合化療帶來了顯著總生存(OS)獲益,成為全球首個在ES-SCLC一線治療獲得陽性結果的PD-1單抗,引發了全球學術界廣泛熱切關注。


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值此令人振奮的歷史性時刻,特邀程穎教授結合SCLC治療現狀,解讀ASTRUM-005研究數據,點評斯魯利單抗成功意義,展望未來探索前景。


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程穎 教授


一級教授,博士研究生導師,博士後工作站導師

享受國務院特殊津貼,衛生部突出貢獻中青年專家

吉林省腫瘤醫院黨委書記

吉林省癌症中心主任

吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任

吉林省肺癌診療中心主任

中國臨床腫瘤學會(CSCO) 副理事長

CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員

CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員

CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員

CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員

中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員

中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員

全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員

國家衛健委常見腫瘤規範化診療專家組成員

吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員

吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委


1. 未盡之需顯著,生存亟待破局:PD-L1單抗獲益幅度有限,PD-1單抗屢屢「出師未捷」


SCLC是一類生物學行為惡性程度高、侵襲性強、進展快、預後差的腫瘤,在肺癌中約佔15%[1],目前5年OS率不到7%[2]。肺癌在全球和中國都是最常見的癌症之一,患者基數龐大,SCLC患者數量也不容小覷,疾病負擔沉重。多達2/3的SCLC患者為ES-SCLC[2],過去三十餘年裏,EP/EC方案(依託泊苷+鉑類)一直是ES-SCLC一線治療的標準[2]。既往已有兩種PD-L1抑制劑獲批聯合EP/EC方案用於ES-SCLC一線治療,但OS延長幅度僅在2個月左右[2-3]。此前,PD-1抑制劑在該領域的探索尚未獲得陽性結果。

斯魯利單抗是我國自主研發的PD-1抑制劑,在前期研究中展現了出色的抗腫瘤活性和可控的安全性。鑑於ES-SCLC患者尚存在巨大的未被滿足的治療需求,基於斯魯利單抗可期的潛力,2019年,ASTRUM-005研究應運而生,期望能打破ES-SCLC一線治療困局,探索出更為有效的免疫治療方案,進一步改善患者預後。歷時兩年余,斯魯利單抗不負眾望,ASTRUM-005研究於2021年12月,由獨立數據監察委員會(IDMC)進行的第一次預設中期分析顯示,斯魯利單抗聯合化療對比化療顯示出明顯的OS改善,達到預設的優效性標準,且安全性良好,未發現新的安全性信號,IDMC建議以本次的有效性分析結果提前申報ES-SCLC適應症上市註冊申請。


2. 引領成功步伐,刷新長生存數據新高度:斯魯利單抗率先填補PD-1單抗陽性結果空白,中位OS達15.4個月,2年OS率達43.1%


國際多中心研究,逾百家機構參與


ASTRUM-005研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究,來自6個國家的114家中心共同參與,入組了585例符合入排標準的未接受過系統治療的ES-SCLC患者。基於受試者利益保護原則,按2:1比例隨機分組至斯魯利單抗聯合卡鉑+依託泊苷(EC方案)組(簡稱「斯魯利單抗聯合組」,389例)和安慰劑聯合EC方案組(簡稱「化療組」,196例),接受相應的一線治療。4個周期後進入維持治療階段,兩組分別採用斯魯利單抗單藥和安慰劑,直至疾病進展(PD)或出現不可耐受的毒性反應(圖1)。主要終點為OS;次要終點包括無進展生存(PFS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DoR)和安全性等。


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圖1  ASTRUM-005研究設計


近遠期療效全面獲益,安全性可控制可管理


入組人群PS評分1分為主:基線特徵中,約82%的患者PS評分為1;約13%的患者合併腦轉移;約26%的患者存在肝轉移。

創造ES-SCLC一線治療OS新紀錄,2年OS率超化療組5倍:本次中期分析數據截至2021年10月22日,中位隨訪12.3個月。主要終點結果中,斯魯利單抗聯合組與化療組OS曲線早期持續分離,且前者優勢幅度隨時間推移明顯增加(圖2),中位OS較化療組已顯著延長了4.5個月[15.4個月(95%CI:13.3~NE)對10.9個月(95%CI:10.0~14.3)],突破了既往PD-L1抑制劑的獲益幅度,並創造了ES-SCLC一線治療OS新紀錄,顯著降低死亡風險37%[風險比(HR)=0.63,95%CI:0.49~0.82,P<0.001];12個月OS率分別為60.7%和47.8%,24個月OS率超過化療組的5倍(43.1%對7.9%),即斯魯利單抗聯合組將近一半的患者OS已超過2年。且從OS曲線可以看到,斯魯利單抗聯合組自18個月起曲線就基本平穩,反映出免疫治療特有的「拖尾效應」,意味着這部分患者有望獲得更長生存。所有亞組均從斯魯利單抗聯合化療中獲得顯著OS獲益,包括PD-L1陽性和陰性亞組(圖3)。亞裔人群分析也顯示了一致獲益。


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图2  两组OS曲线图


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图3  OS亚组分析结果


降低52%疾病進展或死亡風險:次要終點中,根據獨立影像評估委員會(IRRC)評估(RECIST 1.1標準)結果,兩組的PFS曲線也從早期(第2個月時)即持續分離(圖4),斯魯利單抗聯合組6個月和12個月PFS率分別達化療組的2.5倍和4倍(48.1%對19.7%,23.8%對6.0%),顯示出穩健、持久的腫瘤控制效果,降低疾病進展或死亡風險達52%(中位PFS:5.7個月對4.3個月,HR=0.48,95%CI:0.38~0.59)。


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圖4  兩組PFS曲線圖


ORR超過80%,緩解持續:有效性方面,80.2%(312/389)的患者從斯魯利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解,且其中3例達到完全緩解(CR),顯示出一定的治癒潛力;化療組ORR為70.4%,均為部分緩解(PR),無CR病例。斯魯利單抗聯合組的DoR同樣優勢明顯,6個月和12個月DoR率均大幅優於化療組(45.1%對17.1%,24.0%對8.9%),中位DoR更長(5.6個月對3.2個月),展現了持久的腫瘤緩解能力。

未顯著增加嚴重AEs:安全性是決定臨床用藥可持續性的關鍵因素。本研究未觀察到新的安全性信號。與安慰劑相比,斯魯利單抗並未顯著增加治療相關不良事件(TRAEs)總體發生率(69.9%對56.1%)、≥3級TRAEs發生率(33.2%對27.6%)、致治療中止TRAEs發生率(4.9%對4.1%)和致死性TRAEs發生率(0.8%對0.5%),取得了生存獲益與安全性的平衡。斯魯利單抗聯合組最常見的免疫相關不良事件(irAEs)為甲狀腺功能減退(11.6%)、甲狀腺功能亢進(9.0%)、皮疹(3.1%),相對安全,可控可管理;其irAEs和輸注相關反應(IRRs)的類型、發生率與其他已上市的PD-1和PD-L1單抗相似。


確證優效價值,實現「零的突破」


ASTRUM-005研究充分確證了在一線標準化療基礎上聯合斯魯利單抗為ES-SCLC患者帶來了OS、PFS、ORR和DoR全面獲益,高有效率轉化為了長期生存改善,且安全性可管理。斯魯利單抗也由此成為全球首個在ES-SCLC一線治療中取得陽性結果的PD-1單抗,實現了PD-1單抗在該領域「零的突破」,無論對於免疫治療探索進程還是SCLC治療發展史,都具有里程碑式的重要意義。


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圖5 Chandra P. Belani博士點評


來自賓夕法尼亞州赫爾希癌症研究所的Chandra P. Belani博士點評道(圖5),從ASTRUM-005研究提交的中期報告來看,中位隨訪時間為12.3個月,研究結果與CASPIAN和IMPOWER133研究類似(圖6),都取得了非常好的成果,患者都有顯著獲益,PD-L1表達與患者預後沒有直接相關性,同時安全性良好,該研究無新的安全信號產生。


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圖6 免疫一線治療ES-SCLC關鍵研究結果匯總


ASTRUM-005研究結果的發佈,引發了現場熱烈的討論,現場有專家提出,ASTRUM-005研究入組患者中約20%患者從不吸煙,而這類患者的預後較其他不同。程穎教授表示:「本研究兩組不吸煙患者比例分別為20.8%和17.9%,我們牽頭的另一項CAPSTONE-1研究為21.7%和23.8%,兩項來自中國一線的研究結果相似。既往中國研究中報道從不吸煙SCLC比例為22%~37%,與本研究也具有可比性。但目前缺少對從不吸煙SCLC患者的專門研究,現有的研究結果不一致。」有專家提問,在臨床中也發現從不吸煙SCLC伴隨有EGFR突變,針對此部分患者如何進行其它的分子生物學分析。程穎教授表示:「ASTRUM-005研究以PD-L1表達進行分層,TPS≥1%免疫組為15.9%,對照組為17.3%,但PD-L1表達與免疫療效不相關。該研究也檢測了TMB(包括EGFR突變)和MSI,但未發現TMB和MSI-H與免疫療效相關,項目組正在進行多重免疫熒光和血液學標誌物探索,希望能有新發現。」


3. 國內外權威認可,改變臨床實踐:斯魯利單抗成為ES-SCLC一線標準治療新選擇


基於ASTRUM-005這一國際多中心研究的卓越數據,斯魯利單抗近期屢獲殊榮、國內外捷報頻傳。2022年4月7日,美國食品藥品監督管理局(FDA)授予了斯魯利單抗治療ES-SCLC的「孤兒藥」稱號,獲國際認可。4月11日,國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)已受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應症上市申請。4月23日,《中國臨床腫瘤學會(CSCO)小細胞肺癌診療指南(2022版)》發佈,鑑於斯魯利單抗已經上市並獲批用於經標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤,具有一定的可及性,結合ASTRUM-005研究的優異結果,指南中新增斯魯利單抗聯合EC方案作為ES-SCLC一線治療推薦(III級推薦、1A類證據),為中國ES-SCLC一線治療提供了更多的選擇。相信後續隨着斯魯利單抗該項適應症的獲批、進入國家醫保目錄、可及性進一步提高,推薦等級也將隨之提升。

ASTRUM-005研究中期分析數據在本次2022 ASCO中以口頭報告形式展示,是中國學者在SCLC新藥研究領域深耕多年、不斷創新的又一重要成果,作為中國學者主導的全球多中心研究,也是對國際小細胞肺癌新藥研究領域的重要貢獻,得到了國際學術界的高度認可,並引發了全球同行廣泛關注和討論。在此也要特別感謝所有研究中心、研究者以及復宏漢霖研發團隊的智慧與付出,感謝所有受試者及其家庭的支持與配合,本研究的重要成果為ES-SCLC治療翻開了新的一頁,也將為全球SCLC患者帶去新的治療選擇和生存希望。


4. 當下成果可喜,未來前景可期:期待斯魯利單抗繼續釋放潛力,造福全球患者生命!


作為PD-1單抗中較為「年輕」的一員,斯魯利單抗經S228P結構改造,具有結構穩定、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒作用(CDC)效應弱、與PD-L1結合表位面積大、與受體親和力高、抑瘤活性強、免疫原性低等多重優勢。

斯魯利單抗在肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌等多瘤種中均有廣泛探索佈局,短短幾年內已經成績斐然,基於ASTRUM-010研究的關鍵數據[4],斯魯利單抗已於2022年3月獲得NMPA批准用於微衛星高度不穩定(MSI-H)晚期實體瘤經治患者,並被新增納入CSCO多個瘤種指南推薦。除ES-SCLC以外,在局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)領域,斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心III期臨床研究(NCT05353257)已經啟動。此外,其一線治療肺鱗癌的適應症申請也已獲CDE受理,宮頸癌領域HLX10-011-CC201研究、食管鱗癌領域ASTRUM-007研究均已取得積極結果,在全球戰略研發計劃中,多項全球多中心臨床研究在積極推進中,前景可期。期待斯魯利單抗ES-SCLC適應症早日獲批並納入國家醫保目錄,儘早惠及廣大中國患者!


參考文獻
[1] Govindan R,et al. J Clin Oncol,2006,24 (28): 4539-4544.
[2] Paz-Ares L,et al. Lancet,2019,394 (10212): 1929-1939.
[3] Horn L,et al. N Engl J Med,2018,379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK,et al. JCO,2021,39(15_suppl):2566-2566.




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