小細胞肺癌（SCLC）侵襲性強，極易發生轉移，長期以來廣泛期SCLC治療以化療為主，中位總生存（OS）不足1年。免疫治療的出現改變了廣泛期SCLC的治療格局，但治療效果尚不盡人如意，研究者對治療優化的探索從未停止。新型PD-1抑制劑斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC患者的Ⅲ期臨床研究ASTRUM-005的中期結果於2022年6月5日在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上以口頭報告的形式重磅公佈，研究首次將廣泛期SCLC患者的中位OS提高至15.4個月，達到前所未有的生存高度。值此數據發佈之際，有幸邀請ASTRUM-005研究全球主要研究者吉林省腫瘤醫院程穎教授進行專訪，深入分享ASTRUM-005研究。
ASCO大會現場
程穎
一級教授，博士研究生導師，博士後工作站導師 享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院黨委書記
吉林省癌症中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員
國家衛生、計生委常見腫瘤規範化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委
不斷求索，突破桎梏，ASTRUM-005研究探尋治療SCLC最佳療效
近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現為廣泛期SCLC的治療帶來希望曙光，IMpower133和CASPIAN兩項研究分別證實了PD-L1抑制劑的作用，並使得廣泛期SCLC患者的中位OS超越1年，成為歷史性突破。儘管如此，相較於化療，PD-L1抑制劑2個多月的總生存優勢依舊不能滿足臨床需求，既往PD-1抑制劑在SCLC中的探索也全部失利，還需要療效更佳的治療方案。ASTRUM-005研究之所以能夠入選ASCO大會口頭報告，我認為主要有以下亮點：
首先，斯魯利單抗是全球首個在廣泛期SCLC一線治療中得到總生存獲益的PD-1抑制劑，目前NMPA已經受理了該藥物的適應症申請，有望成為全球首個獲批一線治療廣泛期SCLC的PD-1單抗；其次，斯魯利單抗聯合化療的OS達到了15.4個月，HR為0.63，是目前已公佈結果的試驗中OS獲益最顯著的。ASTRUM-005研究中斯魯利單抗聯合化療的中位PFS為5.7個月，HR為0.48，且PFS曲線在2個月左右就出現了早期分離並持續。最後，ASTRUM-005研究中有80.2%的患者獲得了客觀緩解，DOR延長也更顯著，都進一步表明斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC是有益的。總的來說，ASTRUM-005研究是首個由中國研究者牽頭開展的針對廣泛期SCLC適應症的最大規模PD-1單抗的國際多中心臨床研究，更是將中國自主知識產權的創新生物製藥推向國際，實現了SCLC新藥研發領域的具有里程碑意義的重大突破，對於全球小細胞肺癌治療領域是非常重要的貢獻。
OS首次突破15個月，療效安全雙平衡，斯魯利單抗開創SCLC治療新高度
阿替利珠單抗和度伐利尤單抗是目前獲批治療廣泛期SCLC的兩款免疫檢查點藥物。IMpower133研究中，阿替利珠單抗將中位OS延長2.0個月，死亡風險降低30%；CASPIAN研究中，度伐利尤單抗將中位OS延長2.7個月，死亡風險降低27%。儘管研究間數據不能直接比較，但是OS HR可為間接比較提供一定參考依據。
ASTRUM-005研究中，主要終點OS結果非常亮眼，斯魯利單抗組為15.4個月，比安慰劑組的10.9個月延長了4.5個月，OS HR 0.63（95% CI 0.49-0.82；P < 0.001)，死亡風險顯著降低37%，是目前所有免疫一線治療廣泛期SCLC研究中OS數值最長的臨床研究，創造了廣泛期SCLC新的生存高度。更引人注意的是，斯魯利單抗組的2年OS率達到43.1%，對照組僅7.9%，該數據超越了目前已獲批的免疫療法，有望重塑廣泛期SCLC一線治療格局，成為新的治療標準。
圖1. 研究主要終點OS
次要終點方面，斯魯利單抗同樣帶來了PFS的顯著延長，兩組中位PFS分別是5.7個月 vs 4.3個月，疾病進展或死亡風險降低52%。6個月的PFS率分別為48.1%和19.7%，12個月的PFS率分別為23.8%和6.0%，提示接受斯魯利單抗治療將有近一半和近1/4的病人在半年和一年內不會出現疾病進展。
圖2. 研究次要終點PFS
在安全性方面，斯魯利單抗也有很好的表現，兩組不良事件（AE）發生率類似，≥3級治療出現AE（TEAE）發生率分別是82.5% vs 80.1%，≥3級與斯魯利單抗/安慰劑相關AE發生率33.2% vs 27.6%，導致停藥的治療相關AE（TRAE）發生率分別為4.9% vs 4.1%，與研究藥物相關的導致死亡的TRAE發生率0.8% vs 0.5%，兩組均無差異。
基於ASTRUM-005研究的優異結果，今年4月更新並發佈的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南2022版》中，已經將斯魯利單抗聯合化療作為廣泛期SCLC治療的Ⅲ級推薦（1A類證據），成為廣泛期SCLC的一線可選治療，為預後不佳的SCLC患者再添高效安全新選擇，帶來了新的治療希望。
創新步履不停，彰顯智造實力
ASTRUM-005研究的成功為廣泛期SCLC的一線治療新藥研究注入了一支有力的強心劑，進一步夯實了免疫治療的地位並增加了患者用藥的信心。同時，也為斯魯利單抗在SCLC中開展後續研究奠定了堅實的基礎，目前斯魯利單抗聯合同步放化療治療局限期SCLC的3期隨機對照研究已經開啟，期待斯魯利單抗也能再接再厲有新的突破。
斯魯利單抗在小細胞肺癌領域獲得成功，是十幾年來中國學者深耕不輟、砥礪前行的縮影。在CSCO小細胞肺癌專委會的帶領下，中國學者攜手合作、共同努力，在小細胞肺癌新藥研究領域攻堅克難，創新探索，先後推進多個藥物在中國上市，相比國際而言，國產新藥安羅替尼讓中國小細胞肺癌患者在三線及以上治療中有了更加豐富的治療選擇，國產PD-L1抑制劑阿得貝利單抗、PD-1抑制劑斯魯利單抗大獲成功，與國外同類產品比較數據更為驚艷，這些研究碩果不僅改變了患者無藥可用的困境，更是吸引了更多學者和企業加入到小細胞肺癌研究中來，同時，我們在小細胞肺癌基礎轉化研究如發病機制、耐藥機制、生物標誌物、新靶點開發等領域也進行了諸多探索，引領中國小細胞肺癌診療進入前所未有的繁榮和嶄新時代。
ASTRUM-005是小細胞肺癌新藥研究領域首個由中國研究者牽頭髮起並獲得成功的大型國際多中心研究，是我國小細胞肺癌新藥走向國際的進程中邁出的重要一步，在中國小細胞肺癌研究發展史具有里程碑式的意義。該研究從2019年9月啟動到2021年4月入組結束，僅用時不到2年就順利完成，期間還經歷了疫情的考驗，衷心感謝所有為研究做出巨大貢獻的各中心研究者，正因為有大家的辛勤付出、融通協調、齊心協力，才使得這項國際多中心高質量研究圓滿完成。SCLC治療領域目前依舊存在很多難題，期待未來中國研究者繼續凝心聚力，開展更多臨床研究，為中國和世界患者造福。