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產品速遞 | 潛在First-in-class創新抗GARP單抗聯合H藥雙單抗聯合療法,I期臨床研究於澳大利亞完成首例受試者給藥

2022-12-15

         2022年12月14日,復宏漢霖(2696.HK)宣佈,公司自主開發的HLX60(創新型抗GARP單抗)聯合公司自主開發的PD-1抑制劑H藥 漢斯狀®(斯魯利單抗)的I期臨床研究(NCT05483530)已於澳大利亞完成在晚期或轉移性實體瘤患者中的首例受試者給藥。HLX60是中國首個獲批臨床的靶向GARP的單抗產品,近期亦於中國完成I期研究首例受試者給藥。

         近年來,免疫檢查點療法為腫瘤治療提供了新的途徑。目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑制劑包括CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4)、PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)及其配體PD-L1(程序性細胞死亡配體1)的抑制劑等。PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫中具有重要作用,PD-1和PD-L1抑制劑目前已被批准用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤等。儘管如此,研究發現只有30-40%的患者可從免疫檢查點療法治療中受益,且仍將面臨腫瘤復發或進展的可能,此外,一些特定癌種亦對免疫檢查點療法缺少響應[1-2]。基於未滿足的巨大臨床需求,更多新的療法亟需被開發。

         轉化生長因子-β(TGF-β)是一種多效細胞因子,在多種組織中均有表達,有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三個主要亞型,其中TGF-β1在細胞增殖、發育、凋亡、纖維化、血管生成、傷口癒合、癌症免疫等生物學過程的許多方面都發揮着重要作用[3-5]。糖蛋白 A 重複優勢蛋白(glycoprotein-A repetitions predominant,GARP)是潛伏轉化生長因子β1(LTGF-β1)的對接受體,其主要在活化的調節性T細胞(Tregs)和血小板上表達[6],在腫瘤微環境(TME)中富集並激活TGF-β1,從而抑制抗腫瘤免疫應答,促進腫瘤細胞生長、增殖和侵襲[7-8]

         HLX60為復宏漢霖自主研發的靶向GARP的創新型單抗,其可通過特異性結合GARP,阻斷GARP介導的TGF-β1的釋放,逆轉TME中的免疫抑制效應,提高抗腫瘤免疫應答。此外,HLX60可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)清除GARP陽性腫瘤細胞和Tregs等免疫抑制性細胞,從而增強抗腫瘤作用。臨床前研究結果顯示,HLX60與漢斯狀®聯用的抗腫瘤效果明顯優於漢斯狀®或HLX60單藥治療效果,具有良好的耐受性和安全性,充分體現出雙免疫療法的協同抗腫瘤效應。

         復宏漢霖從臨床需求出發,目前在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點全面佈局,為免疫聯合治療的探索創造更多可能。同時,公司充分運用自有管線覆蓋腫瘤特異性靶點、抗血管生成靶點和腫瘤免疫靶點等多個類別的特點,助力H藥與自有單抗產品、化療等治療手段開展聯合治療,已廣泛覆蓋肺癌、食管癌、頭頸鱗癌和胃癌等適應症,有助於充分挖掘免疫療法的治療潛力,為全球患者帶去高品質、可負擔的創新治療方案。

關於NCT05483530
本研究為一項評估HLX60聯合斯魯利單抗在晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及初步療效的I期臨床研究。研究將採用加速滴定設計(ATD)聯合「3+3」設計。合格的受試者將在第一周期接受靜脈輸注不同劑量HLX60單藥(每三周一次:0.5、2、5、15和25 mg/kg)的治療,並從第二周期開始聯合斯魯利單抗(每三周一次:300 mg)。本研究的主要終點為HLX60首次給藥後3周內的劑量限制毒性(DLT)、其最大耐受劑量(MTD)及HLX60聯合斯魯利單抗的II期推薦劑量(RP2D)。次要終點包含安全性、藥代動力學參數、藥效學特徵、免疫原性及療效。

參考文獻
[1] Kanjanapan Y, Day D, Wang L et al. Hyperprogressive disease in early-phase immunotherapy trials: Clinical predictors and association with immune-related toxicities. Cancer 2019; 125: 1341-1349.
[2] Chowdhury PS, Chamoto K, and Honjo T. Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy. J Intern Med 283, 2017, 110-120.
[3] Gordon KJ, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim Biophys Acta. 2008;1782(4):197–228.
[4] Kulkarni AB, Karlsson S. Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease. Am J Pathol. 1993;143(1):3–9.
[5] Li MO, Wan YY, etc. Transforming growth factorbeta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24:99–146.
[6] Roubin R, Pizette S, Ollendorff V, Planche J, Birnbaum D and Delapeyriere O. Structure and developmental expression of mouse Garp, a gene encoding a new leucine rich repeat-containing protein. The International journal of developmental biology. 1996; 40(3):545-555.
[7] Edwards JP, Thornton AM, Shevach EM. Release of active TGF-beta1 from the latent TGF-beta1/GARP complex on T regulatory cells is mediated by integrin beta8. J Immunol. 2014;193(6):2843–9.
[8] Stockis J, Lienart S, etc. Blocking immunosuppression by human Tregs in vivo with antibodies targeting integrin alphaVbeta8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; https://doi.org/10.1073/pnas.1710680114.


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