2023年4月6日，復宏漢霖（2696.HK）宣佈，根據國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）網站公示，創新型BRAF V600E小分子抑制劑HLX208被正式納入突破性治療品種名單，用於治療BRAF V600E突變的成人朗格漢斯細胞組織細胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）和Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease，ECD）。目前，HLX208在BRAF V600E突變的LCH和ECD中的II期臨床研究正在進行中。
根據《國家藥品監督管理局關於發佈突破性治療藥物審評工作程序（試行）等三個文件的公告》（2020年第82號），突破性治療藥物程序適用範圍為 「防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質量的疾病、對於尚無有效治療手段的，該藥物可以提供有效防治手段或與現有治療手段相比具有更明顯的臨床優勢」。針對納入突破性治療藥物程序的藥物，CDE優先配置資源進行溝通交流，加強指導並促進藥物研發；並且，經評估符合相關條件的，也可以在申請藥品上市許可時提出附條件批准申請和優先審評審批申請。
目前ECD與LCH均被認為屬於炎性髓系腫瘤，嚴重影響患者生存質量，已被中國國家衛生健康委員會（衛健委）納入《第一批罕見病目錄》[1]。根據衛健委發佈的《罕見病診療指南2019年版》[2]，LCH與ECD的主要特徵為MAPK/ERK信號通路激活，均存在超過50%的BRAF V600E基因突變率，所以 BRAF V600E是這兩種罕見病的重要治療靶點。目前，除在美國有一款BRAF抑制劑獲批用於BRAF V600E突變型ECD的治療之外，全球範圍內尚無同類靶向療法獲批用於治療BRAF V600E突變型LCH，存在尚未解決的治療需求。
BRAF蛋白是RAF家族成員之一，位於EGFR下游，為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調節因子，在MAPK/ERK信號通路中起着舉足輕重的作用，其基因突變可傳導並激活下游MEK和ERK蛋白，從而引起腫瘤細胞生長、增殖和侵襲[3]。BRAF突變易發生於結直腸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等多個癌種中，其中BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變類型。當前，BRAF抑制劑相關的靶向聯合療法在多種BRAF突變陽性實體瘤中亦成為主要治療手段之一[4-5]，也有多項研究表明BRAF抑制劑聯合免疫治療藥物具有協同抗腫瘤作用[6-7]。
HLX208具有全新的化學母核結構，是公司從潤新生物引進的具備「同類最佳」潛力的BRAF V600E小分子抑制劑。臨床前研究結果表明，HLX208具有單一穩定晶型，良好的口服生物利用度及顯著的腫瘤抑制活性。早期臨床研究也展現出HLX208具有良好的安全性、耐受性和有效性。2022年11月，HLX208聯合H藥 漢斯狀®（斯魯利單抗注射液）用於BRAF V600E或BRAF V600突變陽性晚期實體瘤治療的Ib/II期臨床試驗申請（IND）獲NMPA批准。2023年2月，HLX208聯合漢斯狀®用於非小細胞肺癌（NSCLC）治療的Ib/II期臨床研究於中國境內完成首例患者給藥。復宏漢霖期望將自有免疫治療產品抗PD-1單抗H藥與HLX208聯用，為BRAF V600突變陽性的實體瘤患者探索出更優質的治療方案。
復宏漢霖從臨床需求出發，目前已打造出多元化的創新產品管線，在PD-1/L1、LAG-3、OX40、GARP、BRAF等創新靶點全面佈局。未來，復宏漢霖也將推動更多創新產品的臨床研究，以抗體技術為核心，積極開展聯合治療方案、創新靶點雙特異性抗體、抗體偶聯藥物（ADC）、融合蛋白等產品的佈局，期待早日為更多患者帶來可負擔的高品質生物藥。
參考文獻
[1] 國家衛生健康委員會《關於公佈第一批罕見病目錄的通知》（國衛醫發〔2018〕10號）http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm
[2] 國家衛生健康委辦公廳《罕見病診療指南（2019年版）》（國衛辦醫函〔2019〕198號）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333/files/e2113203d0bf45d181168d855426ca7c.pdf
[3] Huang Z, Wu Y. Huang Z, Wu Y. Mutation of the BRAF genes in non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012;15(3):183-186.
[4] 國家衛生健康委辦公廳《黑色素瘤治療指南（2022年版）》（國衛辦醫函〔2022〕104號）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/58f7070620874d608e72a3f737330777.pdf
[5]《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2022》[M]. 人民衛生出版社.
[6] Sanlorenzo M, Vujic I, Floris A, et al. BRAF and MEK Inhibitors Increase PD-1-Positive Melanoma Cells Leading to a Potential Lymphocyte-Independent Synergism with Anti–PD-1 AntibodyBRAF and MEK Inhibitors Increase PD-1–Positive Melanoma[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(14): 3377-3385.
[7] Trojaniello C, Vitale M G, Ascierto P A. Triplet combination of BRAF, MEK and PD-1/PD-L1 blockade in melanoma: the more the better?[J]. Current Opinion in Oncology, 2021, 33(2): 133-138.