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ESMO 2023 | 潛在BIC EGFR ADC HLX42治療晚期/轉移性實體瘤的臨床前研究數據首次發布

2023-10-24
2023年10月24日,復宏漢霖(2696.HK)宣布,基於與宜聯生物的合作,公司開發的靶向EGFR的抗體偶聯藥物(ADC)HLX42的臨床前研究數據在2023 ESMO年會上以壁報形式展示。這也是復宏漢霖在ADC治療領域最新研究成果的首次公開亮相。


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儘管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功,但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者,仍存在未滿足的臨床需求。靶向EGFR的ADC藥物有望克服這一耐藥機制,為更多晚期腫瘤患者帶來臨床獲益[1]。HLX42是新型靶向EGFR的ADC候選藥物,由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶- I(Topoisomerase I)抑制劑毒素偶聯製備而成,其藥物抗體比(drug-to-antibody-ratio, DAR)約為8。HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放,具備較強的旁觀者殺傷效應[2],獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口,增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。2023年8月,HLX42的臨床試驗申請已經獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)受理。


論文標題

新型靶向表皮生長因子受體(EGFR)的ADC藥物HLX42的臨床前研究,以解決腫瘤對西妥昔單抗(Cetuximab)或EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥問題。


試驗方法

圍繞抗原結合、內吞和血漿穩定性等能力對HLX42進行了體外評估;同時在包括HT-29,NCI-H1993,EBC-1,LU3075等多種CDX和PDX模型中開展HLX42的體內藥效試驗。


試驗結果

體外評估證明,HLX42具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。此外,HLX42在大鼠和食蟹猴血漿中保持穩定。

在體內藥效學研究中,HLX42在對西妥昔單抗或EGFR TKI耐藥的多種CDX/PDX模型中展現出強大的腫瘤抑制活性:在HT-29模型中,HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次,連續給藥三周,其TGI(tumour growth inhibition)為90.2%。與VC-MMAE這一傳統ADC技術頭對頭比較,HLX42顯示出更佳的體內療效和更持久的抗腫瘤能力。在NCI-H1993模型中,HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次,連續給藥三周,其TGI為91.5%,而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC給藥組的TGI%僅為79.8%。類似地,在EBC-1模型中,HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次,連續給藥三周,可根除所有病灶。距最後一次給藥三周後,8mg/kg劑量的HLX42仍可維持所有小鼠腫瘤完全緩解,而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠腫瘤在停藥後重新生長。此外,HLX42與第三代EGFR TKI奧希替尼聯用在LU3075 肺癌PDX模型中展示出顯著的協同作用,而該模型對奧希替尼單藥響應較差。在另一個EGFR外顯子19缺失/T790M/C797S突變、對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中,HLX42 1mg/kg單次給藥可實現腫瘤完全緩解。早期毒理研究中,HLX42在大鼠和食蟹猴中展現出良好的安全性。


結論

綜上所述,臨床前數據顯示HLX42是一款潛在同類最佳的EGFR ADC,值得進一步開展臨床研究。
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