2023年10月24日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，基於與宜聯生物的合作，公司開發的靶向EGFR的抗體偶聯藥物（ADC）HLX42的臨床前研究數據在2023 ESMO年會上以壁報形式展示。這也是復宏漢霖在ADC治療領域最新研究成果的首次公開亮相。
儘管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求。靶向EGFR的ADC藥物有望克服這一耐藥機制，為更多晚期腫瘤患者帶來臨床獲益[1]。HLX42是新型靶向EGFR的ADC候選藥物，由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶- I（Topoisomerase I）抑制劑毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody-ratio, DAR）約為8。HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應[2]，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。2023年8月，HLX42的臨床試驗申請已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理。
論文標題
新型靶向表皮生長因子受體（EGFR）的ADC藥物HLX42的臨床前研究，以解決腫瘤對西妥昔單抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥問題。
試驗方法
圍繞抗原結合、內吞和血漿穩定性等能力對HLX42進行了體外評估；同時在包括HT-29，NCI-H1993，EBC-1，LU3075等多種CDX和PDX模型中開展HLX42的體內藥效試驗。
試驗結果
體外評估證明，HLX42具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血漿中保持穩定。
在體內藥效學研究中，HLX42在對西妥昔單抗或EGFR TKI耐藥的多種CDX/PDX模型中展現出強大的腫瘤抑制活性：在HT-29模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續給藥三周，其TGI（tumour growth inhibition）為90.2%。與VC-MMAE這一傳統ADC技術頭對頭比較，HLX42顯示出更佳的體內療效和更持久的抗腫瘤能力。在NCI-H1993模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續給藥三周，其TGI為91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC給藥組的TGI%僅為79.8%。類似地，在EBC-1模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續給藥三周，可根除所有病灶。距最後一次給藥三周後，8mg/kg劑量的HLX42仍可維持所有小鼠腫瘤完全緩解，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠腫瘤在停藥後重新生長。此外，HLX42與第三代EGFR TKI奧希替尼聯用在LU3075 肺癌PDX模型中展示出顯著的協同作用，而該模型對奧希替尼單藥響應較差。在另一個EGFR外顯子19缺失/T790M/C797S突變、對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，HLX42 1mg/kg單次給藥可實現腫瘤完全緩解。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展現出良好的安全性。
結論
綜上所述，臨床前數據顯示HLX42是一款潛在同類最佳的EGFR ADC，值得進一步開展臨床研究。