2023年10月24日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，基於與宜聯生物的合作，公司開發的靶向PD-L1的抗體偶聯藥物（ADC）HLX43的臨床前研究數據在2023 ESMO年會上以壁報形式展示。這也是復宏漢霖在ADC治療領域最新研究成果的首次公開亮相。
近年來，以PD-1/PD-L1單克隆抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一[1]。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥。PD-L1在腫瘤中的高表達使其成為ADC藥物開發領域極具吸引力的靶點，有潛力改變PD-1/PD-L1抑制劑難治/耐藥（R/R）型腫瘤的治療格局[2]。HLX43是一款新型PD-L1靶向的ADC候選藥物，由高度特異性的PD-L1人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶-I（Topoisomerase I）抑制劑毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody-ratio, DAR）約為8。HLX43的新型連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應[3]，獨特的作用機制使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。2023年8月，HLX43的臨床試驗申請已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理。
論文題目
靶向PD-L1的ADC藥物HLX43在多種PD-1/PD-L1難治/耐藥模型中的臨床前藥效。
試驗方法
圍繞抗原結合、內吞和血漿穩定性等能力對HLX43進行了體外評估；同時在包括MDA-MB-231 CDX、BXPC-3 CDX、黑色素瘤PDX等多種模型中開展體內藥效實驗。
試驗結果
體外評估證明，HLX43具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。此外，HLX43在大鼠和食蟹猴血漿中穩定性較高。
在體內藥效研究中，HLX43在多種PD-L1+ CDX和PDX模型中誘導腫瘤消退，並且藥物安全性良好，與對照組相比各劑量組給藥小鼠體重均無明顯變化：例如，在MDA-MB-231模型中每周給予動物8 mg/kg的HLX43，連續治療三周後動物的腫瘤體積顯著縮小，且藥物未導致小鼠體重下降。與等劑量給藥的anti-PD-L1 Ab-GGFG-Dxd ADC組相比，HLX43在所有體內模型中（包括PD-L1低表達、高度異質性和對PD-1/PD-L1抑制劑不響應的模型）展現出更優異的抗腫瘤效果。早期毒理試驗結果顯示，HLX43在大鼠和食蟹猴中具有良好的安全性。
結論
HLX43在臨床前研究中顯示出良好的療效和安全性，這款新型PD-L1 ADC有望為PD-1/PD-L1抑制劑難治性/耐藥的腫瘤患者（如非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、黑色素瘤和結直腸癌）提供一種新穎的治療方案。