本次大會上，復宏漢霖全球創新中心總經理單永強博士帶來「From Product to Platform: Henlius』 Practices & Progress in ADC to Address Unmet Medical Needs」的主題報告，分享了公司在ADC領域的創新實踐與研發進展，並與來自全球製藥企業、科研機構等的ADC領域同道們廣泛交流探討。
作為一家國際化的創新生物製藥公司，復宏漢霖始終以臨床需求為導向，積極探索新靶點、新機制，不斷拓展疾病領域和新分子類型。其中，立足於公司在抗體藥物領域的一體化平台優勢，復宏漢霖加速拓展抗體偶聯藥物（ADC）及多樣化的靶向偶聯藥物（AXC/XXC）的開發，兩款潛在FIC/BIC ADC 產品HLX42（EGFR ADC）和HLX43（PD-L1 ADC）皆在臨床前研究中展現出良好的抗腫瘤活性和安全性，並分別取得中國國家藥監局（NMPA）和美國食藥監局（FDA）的臨床實驗許可，I期臨床研究現於中國順利開展。2023年，HLX42亦獲FDA 授予快速通道認定（FTD），用於治療經第三代EGFR TKI治療後疾病進展的EGFR突變的晚期/轉移性非小細胞肺癌。
本次大會上，復宏漢霖還以壁報形式展示了HLX42（EGFR ADC）及HLX43（PD-L1 ADC）的更新臨床前研究數據，詳情如下：
HLX42臨床前研究
論文題目
新型靶向表皮生長因子受體（EGFR）的ADC藥物HLX42的臨床前研究，以解決腫瘤患者對西妥昔單抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥問題
（HLX42: a Novel EGFR-Targeting ADC, for Cetuximab or TKI Resistant Cancer）
研究背景
表皮生長因子受體（EGFR）在多種類型的實體瘤中高度表達，其異常表達被普遍認為是是腫瘤發生和疾病進展的重要標誌。儘管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求。目前，靶向EGFR的 ADC 已進入臨床開發階段，並展示出可接受的安全性和初步臨床活性。然而，由於EGFR在正常上皮組織中廣泛表達，傳統的EGFR ADC 可能會引發嚴重的治療相關毒性。
HLX42是新型靶向EGFR的ADC候選藥物，由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶- I（Topoisomerase I）抑制劑毒素偶聯製備而成。HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，不僅僅依賴於腫瘤細胞的內吞和溶酶體內蛋白酶切割，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。
試驗方法
圍繞抗原結合、內吞和血漿穩定性等能力對HLX42進行了體外評估；同時在非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌的多種CDX和PDX模型中開展HLX42的體內藥效試驗。
試驗結果
體外評估證明，HLX42具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。此外，HLX42在大鼠、食蟹猴和人的血漿中保持穩定。
在體內藥效學研究中，HLX42在對西妥昔單抗/EGFR TKI/抗PD-1單抗耐藥的多種CDX/PDX模型中展現出強大的腫瘤抑制活性：在NCI-H1993模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續給藥三周，其TGI為91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC給藥組的TGI%僅為79.8%。類似地，在EBC-1模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續給藥三周，可根除所有病灶。距最後一次給藥三周後，8mg/kg劑量的HLX42仍可維持所有小鼠腫瘤完全緩解，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠腫瘤在停藥後重新生長。此外，在對奧希替尼單藥響應較差的LU3075 肺癌PDX模型中，HLX42可根除所有病灶。在另一個EGFR外顯子19缺失/T790M/C797S突變、對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，HLX42 1mg/kg單次給藥可實現腫瘤完全緩解。在該模型中，使用8 mg/kg劑量的lgG linker-payload連續給藥四周，TGI為58.1%，提示此類linker-payload可在腫瘤微環境中特異性裂解。此外，HLX42在HT29 結直腸癌 CDX模型和西妥昔單抗和/或PD-1抑制劑耐藥的微衛星穩定（MSS）轉移性結直腸癌 PDX模型中也顯示出優異的抗腫瘤療效。在對大鼠和非人靈長類動物進行的毒理學研究中，HLX42 具有良好的安全性。在早期毒理學研究中，HLX42 在大鼠和非人靈長類動物中展現出良好的安全性。
結論
綜上所述，臨床前數據顯示HLX42是一款潛力巨大的EGFR ADC，有望填補晚期/轉移性非小細胞肺癌和標準治療失敗的轉移性結直腸患者的臨床需求，值得進一步開展臨床研究。
HLX43臨床前研究
論文題目
靶向PD-L1的ADC藥物HLX43在多種PD-1/PD-L1難治/耐藥模型中的臨床前藥效
（HLX43, a PD-L1-Targeting ADC, for Cancer Resistant to PD-1/PD-L1 Blockade）
研究背景
近年來，以PD-1/PD-L1單克隆抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥。PD-L1在腫瘤中的高表達使其成為ADC藥物開發領域極具吸引力的靶點，有潛力改變PD-1/PD-L1抑制劑難治/耐藥（R/R）型腫瘤的治療格局。
HLX43是一款新型PD-L1靶向的ADC候選藥物，由高度特異性的PD-L1人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶-I（Topoisomerase I）抑制劑毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody-ratio, DAR）約為8。HLX43的新型連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，不僅僅依賴腫瘤細胞的內吞和毒素降解作用。獨特的作用機制能夠使毒素更加有效的輸送到表達PD-L1的腫瘤細胞，而不損傷正常細胞，從而大大降低毒素在外周組織中非特異性釋放引發的全身毒性，從而使HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。
試驗方法
圍繞抗原結合、內吞、血漿穩定性、免疫毒性等方面對HLX43進行了體外評估；同時在乳腺癌CDX及非小細胞肺癌和肝細胞癌的多種PDX模型中開展體內藥效實驗。
試驗結果
體外評估證明，HLX43具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。此外，HLX43在大鼠、食蟹猴和人的血漿中穩定性較高。HLX43對PD-1陽性的人類抗原呈遞細胞（APC）無免疫毒性。
在體內藥效研究中，HLX43在多種PDX模型中誘導腫瘤消退，並且藥物安全性良好，與對照組相比各劑量組給藥小鼠體重均無明顯變化。在MDA-MB-231CDX模型中，每周進行HLX43給藥，連續治療三周後動物的腫瘤體積顯著縮小，且藥物未導致小鼠體重下降。與等劑量給藥的anti-PD-L1-GGFG-Dxd和anti-PD-L1-vc-MMAE組相比，HLX43在所有體內模型中展現出更優異的抗腫瘤效果。在 非小細胞肺癌 PDX 模型中，每周進行 HLX43給藥，連續給藥三周後，HLX43可誘導腫瘤顯著消退。停止治療 3 周后，8mg/kg劑量的HLX43給藥組仍對病灶有持久的反應。在對該 PDX 進行 3 周治療後，8 mg/kg劑量的IgG-linker-payload 給藥組 TGI 為 61.6%，提示此類linker-payload可在腫瘤微環境中特異性裂解。在PD-L1 表達（IHC1+）或PD-L1 不表達（IHC-）的肝細胞癌PDX模型中，HLX43也能夠誘導腫瘤的顯著消退，並與抗血管內皮生長因子（anti-VEGF）抗體呈現出較強的協同作用。早期毒理試驗結果顯示，HLX43在大鼠和食蟹猴中具有良好的安全性。
結論
綜上所述，臨床前數據顯示HLX43是一款潛力巨大的PD-L1 ADC，有望填補多種晚期/轉移性實體瘤，尤其是標準治療後出現疾病進展的晚期/轉移性非小細胞肺癌和肝細胞癌患者的臨床需求，值得進一步開展臨床研究。
未來，復宏漢霖還將繼續以抗體技術為核心，加速釋放新型偶聯技術發展動能，不斷擴充和完善公司創新布局及產品管線，為全球患者帶來更多高質量、可負擔的創新治療方案。