2024年8月8日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，公司自主開發的創新型抗TIGIT Fc融合蛋白HLX53聯合H藥 漢斯狀®（斯魯利單抗，HLX10）及漢貝泰®（貝伐珠單抗，HLX04）在局部晚期或轉移性肝細胞癌患者中開展的II期臨床試驗（NCT06349980）完成首例患者給藥。
肝癌是全球範圍內常見的惡性腫瘤。據GLOBOCAN統計，2022年全球肝癌發病數和死亡數分別為87萬及76萬例 [1]。在中國，原發性肝癌是第五大最常見的癌症，以及第二大致死癌症。2022年中國新發肝癌病例約37萬例，肝癌死亡病例32萬例。其中，肝細胞癌是最常見的原發性肝癌類型，約占總病例數的75-85% [2]。因原發性肝癌起病隱匿，早期無症狀或症狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到局部晚期或發生遠處轉移，治療困難，預後很差，五年生存率僅約18% [3]。對晚期肝癌患者來說，目前一線治療以靶向治療和免疫治療為主，免疫抑制劑及抗血管生成藥物的聯合治療顯示出顯著的臨床抗腫瘤活性和生存獲益 [2]，但仍有較大比例的患者並不能從中獲益，導致腫瘤復發或進展，尚存在迫切的臨床需求以擴大免疫治療的受益人群，並提高免疫治療的療效。
含免疫球蛋白和ITIM結構域的T細胞免疫受體（T cell immunoglobulin and ITIM domain, TIGIT）是近年來腫瘤免疫治療中最有前景和潛力的靶點之一。TIGIT是一種抑制性受體，在淋巴細胞中表達，包括自然殺傷（NK）細胞、活化的CD8+ T和CD4+ T細胞以及Treg（調節性T細胞）等 ，其重要配體為主要表達於APC（抗原提呈細胞）或腫瘤細胞表面的CD155（脊髓灰質炎病毒受體，PVR）[4]。作為免疫檢查點蛋白，TIGIT可通過多種作用機制抑制固有和適應性免疫，在腫瘤免疫抑制中的「踩剎車」作用和PD-1/PD-L1類似。多項研究數據顯示，TIGIT抑制劑有望治療多種晚期癌症，包括肺癌、胃癌、黑色素瘤和多發性骨髓瘤等多種實體瘤和淋巴瘤。且已有臨床前研究表明，TIGIT靶點可能與 PD-1 通路產生協同效應，同時阻斷TIGIT和PD-1/PD-L1信號通路優於單獨阻斷任一通路，可增強抗腫瘤活性[5]。
HLX53是復宏漢霖自主研發的創新型抗TIGIT的Fc融合蛋白，由重鏈抗體的可變區（VHH）和野生型 IgG1的Fc端組成。臨床前研究結果表明，HLX53具有優異的腫瘤抑制效果且安全性良好。公司亦於2022年啟動了一項I期臨床研究，以評估HLX53在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特徵及初步療效。鑑於抗PD-1/PD -L1單抗等免疫抑制劑及抗血管生成藥物在晚期肝細胞癌患者中取得的良好療效，及TIGIT與PD-1/PD-L1信號通路的協同效應，復宏漢霖旨在通過開展此項研究，進一步探索抗PD-1單抗與TIGIT抑制劑的雙免疫治療與抗血管靶向療法的組合，以期為晚期肝細胞癌患者帶來更高的臨床獲益。
復宏漢霖從臨床需求出發，目前在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點全面布局，為免疫聯合治療的探索創造更多可能。同時，公司充分運用自有管線覆蓋腫瘤特異性靶點、抗血管生成靶點和腫瘤免疫靶點等多個類別的特點，助力H藥與自有單抗產品、化療等治療手段開展聯合治療，有助於充分挖掘免疫療法的治療潛力，為全球患者帶去高品質、可負擔的創新治療方案。
【參考文獻】
[1] Globocan 2022 (version 1.1) - 08.02.2024；https://gco.iarc.fr/today/en/dataviz/bars-compare-populations?mode=cancer&group_populations=1&cancers=11&populations=900&sort_by=value1&types=0_1&key=total
[2]原發性肝癌診療指南（2024年版）
[3] Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocellular Carcinoma. 2023 Jun 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 32644603.
[4] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M Zarour. 「TIGIT in cancer immunotherapy.」 Journal for immunotherapy of cancer vol. 8,2 (2020): e000957. doi:10.1136/jitc-2020-000957.
[5] Chu, Xianjing et al. 「Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Mechanisms and Clinical Trials.」 Molecular cancer vol. 22,1 93. 8 Jun. 2023, doi:10.1186/s12943-023-01800-3.
關於NCT06349980
本研究為一項隨機、雙盲、多中心的II期臨床研究，旨在評估HLX53聯合漢斯狀®及漢貝泰®對比安慰劑聯合漢斯狀®及漢貝泰®在未經治療的局部晚期或轉移性肝細胞癌患者中的有效性、安全性和耐受性。研究分為兩個部分：A部分為安全導入期，將採用「3+3」劑量遞增設計，合格的受試者將接受每三周一次靜脈輸注不同劑量HLX53（1000 mg或2000 mg）聯合漢斯狀®（300 mg）及漢貝泰®（15 mg/kg）的治療；B部分為初步療效探索期，合格的受試者將按照1:1:1的比例，隨機分配接受每三周一次靜脈輸注HLX53（1000 mg）、HLX53（2000 mg）或安慰劑分別聯合漢斯狀®（300 mg）及漢貝泰®（15 mg/kg）的治療。A部分的主要終點為安全性和耐受性，評估每個劑量組中發生劑量限制毒性（DLT）事件的患者比例。B部分的主要終點為由獨立影像評估委員會根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率和無進展生存期。